Ciclul Krebs: localizare, functionare si semnificatie clinica

Disfuncțiile acestui ciclu sunt asociate cu diverse tulburări metabolice și neurologice, subliniind importanța sa fundamentală pentru pentru sănătatea umană.

Prezentare generală a ciclului Krebs

Ciclul Krebs reprezintă o cale metabolică centrală care conectează metabolismul carbohidraților, lipidelor și proteinelor, furnizând energie celulară și intermediari pentru biosinteza diverselor molecule esențiale pentru funcționarea organismului.

Definiție și denumiri alternative: Ciclul Krebs, cunoscut și sub numele de ciclul acidului citric sau ciclul acizilor tricarboxilici (TCA), reprezintă o serie de opt reacții enzimatice care oxidează acetil-CoA, eliberând energia stocată în legăturile chimice sub formă de coenzime reduse (NADH și FADH₂) și dioxid de carbon. Această cale metabolică ciclică începe cu condensarea acetil-CoA cu oxaloacetatul pentru a forma citrat, care este apoi transformat succesiv prin diverse reacții enzimatice, regenerând în final oxaloacetatul pentru a permite continuarea ciclului.

Context istoric: Descoperirea ciclului Krebs a reprezentat un moment crucial în înțelegerea metabolismului energetic celular. Hans Adolf Krebs, un biochimist germano-britanic, a elucidat această cale metabolică în 1937, lucrând cu țesut muscular de porumbel. El a identificat secvența de reacții prin care acidul citric este metabolizat și a recunoscut natura ciclică a acestui proces. Pentru această descoperire fundamentală, Krebs a primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1953, împreună cu Fritz Lipmann. Anterior, Albert Szent-Györgyi contribuise semnificativ la înțelegerea acestor reacții, motiv pentru care ciclul este uneori numit și ciclul Szent-Györgyi-Krebs.

Funcții principale: Ciclul Krebs îndeplinește trei funcții metabolice esențiale. În primul rând, servește ca cale finală comună pentru oxidarea carbohidraților, lipidelor și proteinelor, generând energie sub formă de ATP și coenzime reduse. În al doilea rând, furnizează intermediari pentru diverse căi anabolice, inclusiv biosinteza aminoacizilor, porfirinelor, nucleotidelor și lipidelor. În al treilea rând, ciclul Krebs reglează metabolismul energetic celular prin intermediul mai multor puncte de control enzimatic, ajustând fluxul metabolic în funcție de necesitățile energetice ale celulei și de disponibilitatea substraturilor.

Importanța evolutivă: Ciclul Krebs reprezintă una dintre cele mai conservate căi metabolice, fiind prezent în aproape toate organismele aerobe, de la bacterii la mamifere. Această conservare remarcabilă sugerează că ciclul a apărut devreme în evoluția vieții și a fost menținut datorită eficienței sale energetice superioare. Studiile filogenetice indică faptul că ciclul Krebs a evoluat probabil din căi metabolice mai simple, adaptându-se treptat pentru a maximiza extragerea energiei din substraturi organice în prezența oxigenului. Universalitatea ciclului Krebs subliniază rolul său fundamental în susținerea vieții aerobe pe Pământ și sugerează că a fost unul dintre primele componente ale metabolismului celular.

Localizarea celulară a ciclului Krebs

Ciclul Krebs se desfășoară în compartimente celulare specifice, adaptate pentru a maximiza eficiența energetică și pentru a coordona interacțiunile cu alte căi metabolice esențiale.

În celulele eucariote: În celulele eucariote, ciclul Krebs are loc exclusiv în matricea mitocondrială, spațiul interior al mitocondriei delimitat de membrana mitocondrială internă. Această localizare nu este întâmplătoare, ci reflectă integrarea strânsă a ciclului cu lanțul transportor de electroni, care este încorporat în membrana mitocondrială internă. Enzimele ciclului Krebs sunt fie solubile în matricea mitocondrială, fie asociate cu fața internă a membranei mitocondriale interne, facilitând transferul eficient al electronilor între ciclul Krebs și complexele respiratorii. Această compartimentare permite, de asemenea, reglarea precisă a activității ciclului prin controlul concentrațiilor de substraturi și coenzime în spațiul mitocondrial.

În celulele procariote: În celulele procariote, care nu posedă mitocondrii sau alte organite membranare, ciclul Krebs se desfășoară în citoplasmă. Deși localizarea este diferită, principiile funcționale rămân similare. Enzimele ciclului sunt organizate în complexe multiproteice în citoplasmă, adesea asociate cu membrana plasmatică, unde se află și componentele lanțului respirator. La bacteriile aerobe, ciclul Krebs funcționează similar cu cel din celulele eucariote, oxidând complet acetil-CoA la dioxid de carbon. În contrast, la unele bacterii anaerobe, ciclul poate funcționa în mod reductiv sau poate fi incomplet, adaptându-se la condițiile de mediu fără oxigen.

Relația cu structurile celulare: Localizarea ciclului Krebs în mitocondrie la eucariote facilitează integrarea sa cu alte procese metabolice. Mitocondria servește ca un centru de integrare metabolică, coordonând ciclul Krebs cu beta-oxidarea acizilor grași, metabolismul aminoacizilor și fosforilarea oxidativă. Proximitatea fizică a acestor căi permite un flux eficient al intermediarilor metabolici și al coenzimelor reduse. Membrana mitocondrială externă conține transportori specifici pentru substraturi precum piruvatul și acizii grași, în timp ce membrana internă găzduiește sisteme de transport pentru metaboliți precum malatul, citatul și alfa-cetoglutaratul, facilitând schimbul de intermediari între ciclul Krebs și alte căi metabolice din citoplasmă.

Reacțiile biochimice ale ciclului Krebs

Ciclul Krebs constă într-o secvență precisă de opt reacții enzimatice care transformă acetil-CoA în dioxid de carbon, generând coenzime reduse și regenerând oxaloacetatul pentru a menține natura ciclică a procesului.

Sinteza citratului: Prima reacție a ciclului Krebs implică condensarea acetil-CoA (fragment cu doi atomi de carbon) cu oxaloacetatul (moleculă cu patru atomi de carbon) pentru a forma citratul (moleculă cu șase atomi de carbon), eliberând coenzima A. Această reacție este catalizată de enzima citrat sintetază și reprezintă un punct critic de reglare al ciclului. Reacția este practic ireversibilă în condiții fiziologice, având o valoare negativă mare a energiei libere (ΔG°’ = -31,5 kJ/mol). Citrat sintetaza este inhibată de concentrații ridicate de ATP, NADH și succinil-CoA, permițând astfel ajustarea fluxului prin ciclu în funcție de starea energetică a celulei.

Izomerizarea citratului: În a doua etapă a ciclului, citratul este izomerizat la izocitrat printr-o reacție în două etape catalizată de enzima aconitază. Inițial, citratul este deshidratat pentru a forma cis-aconitat, care este apoi rehidratat pentru a produce izocitratul. Această reacție de izomerizare reorganizează gruparea hidroxil din molecula de citrat, pregătind substratul pentru următoarea etapă de decarboxilare oxidativă. Aconitaza conține un centru fier-sulf care facilitează reacția de izomerizare. Această enzimă este sensibilă la stresul oxidativ, iar inactivarea sa poate perturba funcționarea ciclului Krebs.

Decarboxilarea oxidativă a izocitratului: A treia reacție a ciclului implică decarboxilarea oxidativă a izocitratului pentru a forma alfa-cetoglutarat, cu eliberarea unei molecule de dioxid de carbon. Această reacție este catalizată de izocitrat dehidrogenază, o enzimă care utilizează NAD+ ca acceptor de electroni, producând NADH. Reacția constă în două etape: oxidarea izocitratului la oxalosuccinat, urmată de decarboxilarea acestuia la alfa-cetoglutarat. Izocitrat dehidrogenaza reprezintă un punct major de reglare al ciclului, fiind activată de ADP și inhibată de ATP și NADH, permițând astfel ajustarea fluxului prin ciclu în funcție de necesitățile energetice celulare.

Decarboxilarea oxidativă a alfa-cetoglutaratului: În a patra etapă, alfa-cetoglutaratul suferă o decarboxilare oxidativă pentru a forma succinil-CoA, cu eliberarea unei a doua molecule de dioxid de carbon. Reacția este catalizată de complexul alfa-cetoglutarat dehidrogenază, un ansamblu multienzimatic similar cu complexul piruvat dehidrogenază. Această reacție necesită cinci coenzime: tiamină pirofosfat, acid lipoic, coenzima A, FAD și NAD+. Complexul alfa-cetoglutarat dehidrogenază reprezintă un alt punct important de reglare al ciclului, fiind inhibat de concentrații crescute de succinil-CoA și NADH și de raportul ridicat ATP/ADP.

Conversia succinil-CoA în succinat: A cincea reacție a ciclului Krebs implică conversia succinil-CoA la succinat, catalizată de succinil-CoA sintetază. Această reacție este singura din ciclul Krebs care generează direct o moleculă de GTP (sau ATP în unele țesuturi) prin fosforilare la nivel de substrat. Energia eliberată prin hidroliza legăturii tioester de înaltă energie din succinil-CoA este captată pentru a forma o legătură fosfat de înaltă energie în GTP. GTP poate fi apoi convertit la ATP prin acțiunea nucleozid difosfat kinazei. Această reacție marchează tranziția de la compușii cu cinci atomi de carbon la cei cu patru atomi de carbon în ciclu.

Oxidarea succinatului: În a șasea etapă, succinatul este oxidat la fumarat, reacție catalizată de succinat dehidrogenază. Această enzimă este unică în ciclul Krebs, fiind integrată în membrana mitocondrială internă și făcând parte din complexul II al lanțului respirator. Succinat dehidrogenaza utilizează FAD ca acceptor de electroni, producând FADH₂. Electronii din FADH₂ sunt transferați direct la ubiquinol în lanțul transportor de electroni, fără a fi eliberați ca FADH₂ liber. Această reacție reprezintă o legătură directă între ciclul Krebs și fosforilarea oxidativă, subliniind integrarea acestor procese metabolice.

Hidratarea fumaratului: A șaptea reacție a ciclului implică hidratarea fumaratului pentru a forma malat, catalizată de enzima fumarază. Această reacție adaugă o moleculă de apă la legătura dublă a fumaratului, formând o grupare hidroxil în malat. Fumaraza catalizează adăugarea stereospeficică a apei, rezultând exclusiv L-malat. Deși această reacție nu generează direct energie sau coenzime reduse, ea este esențială pentru continuarea ciclului și pentru interconversia intermediarilor. Fumaratul poate proveni și din alte căi metabolice, cum ar fi ciclul ureei, conectând astfel ciclul Krebs cu metabolismul azotului.

Oxidarea malatului: Ultima reacție a ciclului Krebs implică oxidarea malatului la oxaloacetat, catalizată de malat dehidrogenază. Această reacție utilizează NAD+ ca acceptor de electroni, producând NADH. Deși echilibrul termodinamic al acestei reacții favorizează formarea malatului, consumul continuu al oxaloacetatului în prima reacție a ciclului (cu citrat sintaza) deplasează echilibrul spre formarea oxaloacetatului. Această reacție regenerează oxaloacetatul, completând astfel ciclul și permițând începerea unui nou ciclu. Malat dehidrogenaza este inhibată de concentrații ridicate de oxaloacetat și NADH, contribuind la reglarea fluxului prin ciclu.

Randamentul energetic al ciclului Krebs

Ciclul Krebs reprezintă o sursă majoră de energie celulară, generând coenzime reduse și nucleotide cu trifosfat care alimentează fosforilarea oxidativă și alte procese metabolice.

Producția directă de ATP/GTP: Ciclul Krebs generează direct o singură moleculă de nucleotid trifosfat (ATP sau GTP) pentru fiecare moleculă de acetil-CoA oxidată. Această producție are loc în reacția catalizată de succinil-CoA sintetază, unde energia eliberată din hidroliza legăturii tioester de înaltă energie din succinil-CoA este utilizată pentru a fosforila GDP la GTP (sau ADP la ATP, în funcție de izoenzima prezentă în țesutul respectiv). Acest mecanism de generare a ATP este cunoscut ca fosforilare la nivel de substrat și reprezintă aproximativ 3-5% din producția totală de energie asociată ciclului Krebs. Deși modestă în comparație cu producția de ATP prin fosforilare oxidativă, această contribuție directă este importantă pentru menținerea homeostaziei energetice celulare.

Generarea NADH și FADH₂: Contribuția majoră a ciclului Krebs la producția de energie celulară constă în generarea coenzimelor reduse NADH și FADH₂, care transportă electroni cu potențial energetic ridicat către lanțul respirator. Pentru fiecare moleculă de acetil-CoA care intră în ciclu, se formează trei molecule de NADH (în reacțiile catalizate de izocitrat dehidrogenază, alfa-cetoglutarat dehidrogenază și malat dehidrogenază) și o moleculă de FADH₂ (în reacția catalizată de succinat dehidrogenază). Aceste coenzime reduse transferă electronii către lanțul transportor de electroni din membrana mitocondrială internă, unde energia lor este utilizată pentru a pompa protoni în spațiul intermembranar, generând un gradient electrochimic care alimentează sinteza ATP prin ATP sintază.

Producția totală de energie per moleculă de glucoză: Pentru a calcula producția totală de energie derivată din oxidarea completă a unei molecule de glucoză, trebuie să considerăm atât glicóliza, cât și ciclul Krebs. O moleculă de glucoză generează două molecule de piruvat prin glicoliză, care sunt apoi decarboxilate oxidativ la două molecule de acetil-CoA. Fiecare moleculă de acetil-CoA produce prin ciclul Krebs trei molecule de NADH, o moleculă de FADH₂ și o moleculă de GTP/ATP. În total, oxidarea completă a unei molecule de glucoză prin glicoliză, conversia piruvatului la acetil-CoA și ciclul Krebs generează: patru molecule de ATP prin fosforilare la nivel de substrat (două din glicoliză și două din ciclul Krebs), zece molecule de NADH (două din glicoliză, două din conversia piruvatului și șase din ciclul Krebs) și două molecule de FADH₂ din ciclul Krebs. Când aceste coenzime reduse sunt oxidate în lanțul respirator, ele generează aproximativ 2,5 ATP per NADH și 1,5 ATP per FADH₂, rezultând un total teoretic de aproximativ 30-32 molecule de ATP per moleculă de glucoză.

Reglarea ciclului Krebs

Ciclul Krebs este reglat precis pentru a răspunde nevoilor energetice celulare și disponibilității substraturilor, asigurând coordonarea sa cu alte căi metabolice și menținerea homeostaziei energetice.

Enzime reglatoare cheie: Reglarea ciclului Krebs implică în principal trei enzime cheie: citrat sintaza, izocitrat dehidrogenaza și alfa-cetoglutarat dehidrogenaza. Citrat sintaza, care catalizează prima reacție a ciclului, este inhibată de concentrații ridicate de ATP, NADH și succinil-CoA, limitând astfel fluxul prin ciclu când starea energetică a celulei este ridicată. Izocitrat dehidrogenaza, care catalizează a treia reacție, este activată de ADP și inhibată de ATP și NADH, ajustând activitatea ciclului în funcție de raportul ATP/ADP. Alfa-cetoglutarat dehidrogenaza, care catalizează a patra reacție, este inhibată de concentrații ridicate de succinil-CoA și NADH, precum și de raportul ridicat ATP/ADP. Aceste trei puncte de reglare permit un control fin al fluxului metabolic prin ciclu, asigurând că activitatea sa corespunde necesităților energetice celulare.

Reglarea alosterică: Reglarea alosterică reprezintă un mecanism major de control al ciclului Krebs, permițând ajustări rapide ale activității enzimatice fără modificarea cantității de enzimă. Efectori alosterici pozitivi precum ADP și calciu stimulează activitatea enzimelor ciclului, accelerând fluxul metabolic când necesitățile energetice sunt crescute. În contrast, efectori alosterici negativi precum ATP, NADH și succinil-CoA inhibă enzimele ciclului, reducând fluxul când starea energetică a celulei este ridicată. Izocitrat dehidrogenaza este deosebit de sensibilă la reglarea alosterică, fiind activată de ADP și calciu și inhibată de ATP și NADH. Această reglare alosterică asigură că activitatea ciclului Krebs este strâns corelată cu starea energetică celulară și cu rata fosforilării oxidative.

Disponibilitatea substratului: Fluxul prin ciclul Krebs este influențat semnificativ de disponibilitatea substraturilor sale principale: acetil-CoA și oxaloacetatul. Disponibilitatea acetil-CoA depinde de rata oxidării glucozei, a acizilor grași și a anumitor aminoacizi, fiind astfel influențată de starea nutrițională a organismului și de semnalele hormonale. Concentrația oxaloacetatului este influențată de echilibrul dintre utilizarea sa în ciclul Krebs și regenerarea sa prin reacții anaplerotice. În condiții de disponibilitate redusă a oxaloacetatului, cum ar fi în timpul postului prelungit sau al diabetului necontrolat, fluxul prin ciclul Krebs poate fi limitat, chiar dacă acetil-CoA este abundent. Acest mecanism de reglare prin disponibilitatea substratului asigură integrarea ciclului Krebs cu alte căi metabolice și cu starea fiziologică generală a organismului.

Integrarea cu alte căi metabolice

Ciclul Krebs funcționează ca un nod central în rețeaua metabolică celulară, interconectând numeroase căi anabolice și catabolice și facilitând schimbul de intermediari între diferite procese biochimice.

Conexiunea cu glicoliza: Ciclul Krebs este strâns integrat cu glicoliza, principala cale de degradare a glucozei. Piruvatul, produsul final al glicolizei, este transportat în mitocondrie unde este decarboxilat oxidativ la acetil-CoA de către complexul piruvat dehidrogenază. Acetil-CoA intră apoi în ciclul Krebs, conectând astfel metabolismul glucozei cu producția de energie mitocondrială. Această conexiune este reglată la multiple niveluri, inclusiv prin inhibarea piruvat dehidrogenazei de către concentrații ridicate de acetil-CoA și NADH. În condiții anaerobe, când ciclul Krebs nu poate funcționa eficient din cauza lipsei de oxigen, piruvatul este convertit la lactat în citoplasmă, permițând continuarea glicolizei și generarea de ATP în absența respirației mitocondriale.

Relația cu metabolismul acizilor grași: Ciclul Krebs este esențial pentru oxidarea completă a acizilor grași, principala sursă de energie în multe țesuturi, inclusiv inima și mușchii scheletici în repaus. Acizii grași sunt degradați prin beta-oxidare în mitocondrie, generând multiple molecule de acetil-CoA care intră în ciclul Krebs. Această integrare permite utilizarea eficientă a lipidelor ca sursă de energie. În plus, citratul, un intermediar al ciclului Krebs, poate fi exportat din mitocondrie în citoplasmă, unde este scindat pentru a regenera acetil-CoA, care servește ca precursor pentru biosinteza acizilor grași. Acest mecanism ilustrează rolul dual al ciclului Krebs în catabolismul și anabolismul lipidelor, contribuind la homeostazia lipidică celulară.

Conexiuni cu metabolismul aminoacizilor: Ciclul Krebs joacă un rol central în metabolismul aminoacizilor, atât în degradarea lor, cât și în biosinteza lor. Scheletele de carbon ale multor aminoacizi pot intra în ciclul Krebs după dezaminare, contribuind la producția de energie. Aminoacizii glucogenici sunt convertiți la intermediari ai ciclului Krebs precum alfa-cetoglutarat, succinil-CoA, fumarat și oxaloacetat, care pot fi utilizați pentru gluconeogeneză. În contrast, aminoacizii cetogenici sunt degradați la acetil-CoA sau acetoacetil-CoA, care pot intra în ciclul Krebs sau pot fi utilizați pentru sinteza corpilor cetonici. În direcția biosintetică, intermediarii ciclului Krebs servesc ca precursori pentru sinteza aminoacizilor neesenșiali, ilustrând rolul ciclului în anabolismul proteinelor.

Reacții anaplerotice și cataplerotice: Echilibrul ciclului Krebs este menținut prin reacții anaplerotice și cataplerotice, care reglează concentrațiile intermediarilor ciclului. Reacțiile anaplerotice reîncarcă ciclul cu intermediari, compensând pierderea acestora prin utilizarea lor în căi biosintetice. Principala reacție anaplerotică este carboxilarea piruvatului la oxaloacetat, catalizată de piruvat carboxilază. Alte reacții anaplerotice includ conversia propionil-CoA la succinil-CoA și transaminararea glutamatului la alfa-cetoglutarat. Reacțiile cataplerotice, în contrast, extrag intermediari din ciclu pentru utilizarea lor în biosinteze. Exemple includ utilizarea citratului pentru sinteza acizilor grași, a alfa-cetoglutaratului pentru sinteza glutamatului și a oxaloacetatului pentru gluconeogeneză. Acest echilibru dinamic între reacțiile anaplerotice și cataplerotice permite ciclului Krebs să funcționeze atât ca cale catabolică, cât și ca sursă de precursori pentru anabolism.

Semnificația clinică a tulburărilor ciclului Krebs

Disfuncțiile ciclului Krebs sunt implicate în diverse afecțiuni metabolice și neurologice, subliniind importanța critică a acestei căi pentru sănătatea umană.

Deficiența complexului piruvat dehidrogenază: Deficiența complexului piruvat dehidrogenază (PDC) reprezintă o tulburare metabolică severă cauzată de mutații în genele care codifică componentele acestui complex enzimatic. PDC catalizează conversia piruvatului la acetil-CoA, reacție care leagă glicoliza de ciclul Krebs. Deficiența PDC perturbă acest flux metabolic, ducând la acumularea piruvatului și a lactatului în sânge și țesuturi. Manifestările clinice includ acidoză lactică, hipotonie, convulsii, ataxie și retard în dezvoltare. Severitatea simptomelor variază în funcție de gradul deficienței enzimatice și de țesuturile afectate. Creierul este deosebit de vulnerabil la această tulburare, deoarece depinde în mare măsură de metabolismul oxidativ al glucozei pentru energie. Tratamentul poate include dieta cetogenică, care furnizează corpii cetonici ca sursă alternativă de energie, și suplimentarea cu tiamină, un cofactor esențial pentru activitatea PDC.

Deficiența fumarazei: Deficiența fumarazei este o tulburare metabolică rară cauzată de mutații în gena FH, care codifică enzima fumarază din ciclul Krebs. Această enzimă catalizează conversia fumaratului la malat. Deficiența fumarazei duce la acumularea fumaratului în țesuturi și fluide corporale, perturbând funcționarea normală a ciclului Krebs și reducând producția de energie celulară. Pacienții prezintă adesea encefalopatie severă, hipotonie, retard în dezvoltare, microcefalie și convulsii. În plus față de manifestările neurologice, deficiența fumarazei este asociată cu un risc crescut de dezvoltare a tumorilor, inclusiv leiomiomatoza uterină și carcinomul renal. Această asociere subliniază legătura dintre metabolismul energetic și carcinogeneză. Diagnosticul se bazează pe detectarea nivelurilor crescute de fumarat în urină și pe analiza genetică. Tratamentul este în principal simptomatic și de susținere, abordând complicațiile specifice.

Mutații ale izocitrat dehidrogenazei: Mutațiile în genele care codifică izocitrat dehidrogenaza (IDH) au fost identificate în diverse tipuri de cancer, inclusiv gliome, leucemie mieloidă acută și condrosarcoame. Aceste mutații modifică activitatea enzimei, determinând-o să producă 2-hidroxiglutarat în loc de alfa-cetoglutarat. 2-hidroxiglutaratul acționează ca un oncometabolit, interferând cu multiple procese celulare, inclusiv metilarea ADN-ului și a histonelor, stabilitatea genomică și diferențierea celulară. Aceste perturbări epigenetice și metabolice contribuie la transformarea malignă și la progresia tumorală. Identificarea mutațiilor IDH a îmbunătățit clasificarea și prognosticul anumitor tipuri de cancer și a dus la dezvoltarea de terapii țintite specifice. Inhibitorii IDH mutant sunt în curs de investigare clinică și au arătat rezultate promițătoare în tratamentul cancerelor cu mutații IDH.

Deficiența de tiamină: Tiamina (vitamina B1) este un cofactor esențial pentru multiple enzime din metabolismul energetic, inclusiv piruvat dehidrogenaza și alfa-cetoglutarat dehidrogenaza din ciclul Krebs. Deficiența de tiamină poate rezulta din aport alimentar inadecvat, malabsorbție sau consum crescut de alcool. Această deficiență compromite activitatea enzimelor dependente de tiamină, perturbând ciclul Krebs și reducând producția de ATP. Manifestările clinice includ beriberi, caracterizat prin afectare cardiovasculară (beriberi umed) sau neuropatie periferică (beriberi uscat), și sindromul Wernicke-Korsakoff, o tulburare neurologică severă caracterizată prin confuzie, ataxie, nistagmus și disfuncție a memoriei. Aceste manifestări reflectă sensibilitatea deosebită a sistemului nervos și a inimii la perturbările metabolismului energetic. Diagnosticul se bazează pe manifestările clinice și răspunsul la suplimentarea cu tiamină, care poate duce la ameliorarea rapidă a simptomelor dacă este administrată precoce.