Cefalosporine de generatia 3: cum actioneaza, utilizare si indicatii

Acestea sunt utilizate pe scară largă pentru tratarea infecțiilor respiratorii, urinare, intraabdominale, ale pielii și țesuturilor moi, precum și a infecțiilor cu transmitere sexuală. Deși sunt în general bine tolerate, pot apărea reacții adverse precum diaree, reacții de hipersensibilitate și, rareori, efecte hematologice.

Prezentare generală a cefalosporinelor de generația a treia

Cefalosporinele de generația a treia reprezintă un grup de antibiotice beta-lactamice cu spectru extins, dezvoltate pentru a combate infecțiile cauzate de bacterii rezistente la generațiile anterioare de cefalosporine și alte antibiotice.

Dezvoltarea istorică: Cefalosporinele de generația a treia au fost introduse în practica clinică la sfârșitul anilor 1970 și începutul anilor 1980, ca răspuns la creșterea rezistenței bacteriene la antibioticele existente. Prima cefalosporină de generația a treia aprobată pentru uz clinic a fost cefotaxima în 1979, urmată de ceftriaxonă în 1982. Aceste antibiotice au reprezentat un progres semnificativ în tratamentul infecțiilor grave, oferind o acoperire mai bună împotriva bacteriilor gram-negative și o stabilitate crescută față de enzimele beta-lactamaze. Dezvoltarea lor a continuat cu crearea de noi molecule cu proprietăți farmacocinetice îmbunătățite și spectru antimicrobian extins.

Structura chimică și proprietăți: Cefalosporinele de generația a treia conțin un nucleu beta-lactamic fuzionat cu un inel dihidrotiazină, formând structura de bază 7-aminocefalosporanică. Modificările structurale specifice generației a treia includ grupări metoxiimino la poziția C-7, care conferă stabilitate împotriva beta-lactamazelor, și diverse substituenți la poziția C-3, care influențează farmacocinetica și spectrul antimicrobian. Aceste modificări chimice le conferă proprietăți avantajoase precum stabilitate crescută la hidroliza enzimatică, penetrare superioară în lichidul cefalorahidian și activitate extinsă împotriva bacteriilor gram-negative. Solubilitatea în apă variază între compuși, influențând calea de administrare și distribuția în organism.

Clasificarea în cadrul familiei beta-lactamice: Cefalosporinele de generația a treia aparțin familiei mai largi a antibioticelor beta-lactamice, care include și penicilinele, monobactamii, carbapenemii și inhibitorii de beta-lactamază. Toate aceste antibiotice conțin un inel beta-lactamic esențial pentru activitatea lor antimicrobiană. În cadrul clasei cefalosporinelor, generația a treia se distinge prin modificările structurale care le conferă un spectru antimicrobian extins și rezistență crescută la beta-lactamaze. Aceste antibiotice sunt clasificate ca agenți beta-lactamici cu spectru larg, fiind eficiente împotriva unei game variate de bacterii gram-pozitive și gram-negative, inclusiv unele tulpini rezistente la alte antibiotice.

Comparație cu alte generații de cefalosporine: Cefalosporinele de generația a treia prezintă diferențe semnificative față de generațiile anterioare și ulterioare. Comparativ cu cefalosporinele de generația întâi și a doua, cele de generația a treia au o activitate mult mai puternică împotriva bacteriilor gram-negative, inclusiv Enterobacteriacee, dar o eficacitate ușor redusă împotriva bacteriilor gram-pozitive precum stafilococii. Ele prezintă o stabilitate superioară față de beta-lactamaze și o penetrare mai bună în lichidul cefalorahidian. Față de generația a patra, care oferă o acoperire echilibrată a bacteriilor gram-pozitive și gram-negative, generația a treia este mai specializată pentru bacteriile gram-negative. Generația a cincea se distinge prin activitatea împotriva Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA), o proprietate pe care generația a treia nu o posedă.

Mecanismul de acțiune

Cefalosporinele de generația a treia acționează prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian, un proces esențial pentru supraviețuirea și multiplicarea bacteriilor.

Inhibarea sintezei peretelui celular bacterian: Cefalosporinele de generația a treia interferează cu etapa finală a sintezei peptidoglicanului, componenta structurală principală a peretelui celular bacterian. Peptidoglicanul este un polimer complex format din lanțuri de zaharuri alternante (N-acetilglucozamină și acid N-acetilmuramic) interconectate prin punți peptidice. Aceste punți peptidice sunt esențiale pentru integritatea structurală a peretelui celular, oferind rigiditate și protecție împotriva presiunii osmotice. Cefalosporinele de generația a treia blochează formarea acestor punți peptidice, rezultând într-un perete celular slab, instabil, care nu poate proteja bacteria de liza osmotică. Acest mecanism explică efectul bactericid al acestor antibiotice.

Interacțiunea cu proteinele de legare a penicilinei: Țintele moleculare ale cefalosporinelor de generația a treia sunt proteinele de legare a penicilinei (PLP), enzime esențiale pentru sinteza peptidoglicanului. Aceste proteine sunt transpeptidaze, carboxipeptidaze și endopeptidaze ancorate în membrana celulară bacteriană. Cefalosporinele de generația a treia prezintă o afinitate selectivă pentru diferite tipuri de PLP, în special PLP-3 și PLP-1a, care sunt cruciale pentru bacteriile gram-negative. Structura cefalosporinelor mimează substratul natural al acestor enzime, permițându-le să se lege covalent de situl activ al PLP. Această legare ireversibilă inactivează enzimele, blocând procesul de transpeptidare necesar pentru formarea legăturilor încrucișate în peptidoglican.

Efectele bactericide: Cefalosporinele de generația a treia exercită un efect bactericid rapid asupra bacteriilor sensibile, provocând moartea celulară mai degrabă decât simpla inhibare a creșterii. Acest efect bactericid rezultă din dezechilibrul între sinteza și degradarea peretelui celular. În condiții normale, bacteriile mențin un echilibru dinamic între sinteza de noi componente ale peretelui celular și hidroliza controlată a structurilor existente pentru a permite creșterea și diviziunea. Când cefalosporinele inhibă sinteza peretelui celular, autolizinele bacteriene continuă să degradeze peptidoglicanul existent, slăbind progresiv peretele celular. Acest dezechilibru duce la instabilitate structurală și, în final, la liza osmotică a celulei bacteriene. Efectul bactericid este mai pronunțat în fazele de creștere activă a bacteriilor, când sinteza peretelui celular este intensă.

Spectrul de activitate

Cefalosporinele de generația a treia se disting printr-un spectru antimicrobian extins, cu eficacitate deosebită împotriva bacteriilor gram-negative.

Acoperirea bacteriilor gram-negative: Cefalosporinele de generația a treia prezintă o activitate remarcabilă împotriva majorității bacteriilor gram-negative, inclusiv multe tulpini rezistente la alte antibiotice. Acestea sunt eficiente împotriva Enterobacteriacee precum Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Serratia marcescens și specii de Citrobacter. De asemenea, sunt active împotriva Haemophilus influenzae, inclusiv tulpini producătoare de beta-lactamază, și Neisseria gonorrhoeae, inclusiv tulpini rezistente la penicilină. Eficacitatea lor se extinde și asupra Moraxella catarrhalis și multor specii de Salmonella, Shigella și Providencia. Această acoperire extinsă a bacteriilor gram-negative face din cefalosporinele de generația a treia opțiuni valoroase pentru tratamentul infecțiilor urinare complicate, pneumoniei comunitare și meningitei bacteriene.

Acoperirea bacteriilor gram-pozitive: Deși cefalosporinele de generația a treia sunt mai puțin active împotriva bacteriilor gram-pozitive comparativ cu generațiile anterioare, ele mențin o eficacitate semnificativă împotriva unor patogeni importanți din această categorie. Acestea sunt active împotriva streptococilor, inclusiv Streptococcus pneumoniae și streptococi beta-hemolitici din grupurile A și B. Activitatea lor împotriva Staphylococcus aureus sensibil la meticilină este moderată, dar sunt ineficiente împotriva stafilococilor rezistenți la meticilină și a enterococilor. Cefotaxima și ceftriaxona prezintă cea mai bună activitate împotriva bacteriilor gram-pozitive dintre toate cefalosporinele de generația a treia. Această acoperire selectivă a bacteriilor gram-pozitive trebuie luată în considerare la alegerea terapiei empirice pentru infecții în care acești patogeni pot fi implicați.

Acoperirea Pseudomonas (Ceftazidima și Cefoperazona): Dintre cefalosporinele de generația a treia, doar ceftazidima și cefoperazona prezintă activitate semnificativă împotriva Pseudomonas aeruginosa, un patogen gram-negativ notoriu pentru rezistența sa la multiple antibiotice. Această activitate antipseudomonală se datorează modificărilor structurale specifice care permit o penetrare mai bună prin porinele membranei externe a Pseudomonas și o stabilitate crescută față de beta-lactamazele produse de acest patogen. Ceftazidima este deosebit de valoroasă în tratamentul pneumoniei nosocomiale, infecțiilor la pacienții cu fibroză chistică și infecțiilor severe la pacienții neutropenici, unde Pseudomonas aeruginosa este un patogen frecvent. Cefoperazona, deși nu mai este disponibilă în multe țări, oferă de asemenea acoperire antipseudomonală, dar cu o potență ușor mai redusă decât ceftazidima.

Stabilitatea față de beta-lactamaze: Cefalosporinele de generația a treia prezintă o stabilitate semnificativ crescută față de multe beta-lactamaze bacteriene comparativ cu generațiile anterioare. Această stabilitate se datorează modificărilor structurale, în special grupărilor metoxiimino de la poziția C-7 a nucleului cefalosporinic. Ele sunt rezistente la hidroliza de către beta-lactamazele clasice produse de Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis și multe Enterobacteriacee. Totuși, nu sunt stabile față de beta-lactamazele cu spectru extins (BLSE), beta-lactamazele AmpC inductibile sau carbapenemazele, enzime care au apărut ca răspuns la utilizarea pe scară largă a acestor antibiotice. Stabilitatea variabilă față de diferite beta-lactamaze explică parțial diferențele în spectrul antimicrobian între diversele cefalosporine de generația a treia și subliniază importanța testării sensibilității pentru ghidarea terapiei.

Cefalosporine comune de generația a treia

Cefalosporinele de generația a treia includ o varietate de agenți cu proprietăți farmacocinetice și spectru antimicrobian diferite, adaptate pentru diverse situații clinice.

Agenți intravenoși/intramusculari

Cefalosporinele de generația a treia administrate parenteral includ ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima și cefoperazona. Acești agenți sunt utilizați pentru infecții moderate până la severe care necesită concentrații serice ridicate de antibiotic. Ceftriaxona se distinge prin timpul său de înjumătățire prelungit (6-8 ore), permițând administrarea o dată pe zi, și prin excreția sa predominant biliară. Cefotaxima are un timp de înjumătățire mai scurt (1-1,5 ore), necesitând administrare la fiecare 6-8 ore, dar produce un metabolit activ, desacetilcefotaxima. Ceftazidima este preferată pentru infecțiile cu Pseudomonas aeruginosa, iar cefoperazona pentru infecțiile intraabdominale datorită concentrațiilor biliare ridicate.

Agenți orali

Cefalosporinele de generația a treia disponibile pentru administrare orală includ cefixima, cefdinir, cefpodoxima și ceftibuten. Acești agenți orali prezintă o biodisponibilitate bună și sunt utilizați pentru tratamentul infecțiilor ușoare până la moderate în ambulator. Cefixima are un timp de înjumătățire de aproximativ 3-4 ore, permițând administrarea o dată sau de două ori pe zi, și este eficientă împotriva majorității Enterobacteriacee. Cefdinirul prezintă o absorbție bună și o activitate echilibrată împotriva bacteriilor gram-pozitive și gram-negative. Cefpodoxima, administrată ca prodrugul cefpodoxima proxetil, are o absorbție îmbunătățită în prezența alimentelor. Ceftibuten prezintă cel mai lung timp de înjumătățire dintre agenții orali, permițând administrarea o dată pe zi, dar are activitate limitată împotriva bacteriilor gram-pozitive.

Agenți specifici și proprietățile lor unice

Ceftriaxona: Această cefalosporină de generația a treia se distinge prin timpul său de înjumătățire prelungit (6-8 ore), care permite administrarea o dată pe zi, reducând costurile și îmbunătățind complianța pacientului. Ceftriaxona prezintă o legare puternică de proteinele plasmatice (85-95%) și o excreție predominant biliară (60%), cu doar 40% eliminată renal. Aceste proprietăți o fac ideală pentru tratamentul ambulatoriu al infecțiilor și pentru situațiile în care complianța poate fi problematică. Este utilizată frecvent pentru tratamentul meningitei bacteriene, pneumoniei comunitare, infecțiilor cu transmitere sexuală și profilaxia chirurgicală.

Cefotaxima: Cefotaxima oferă o acoperire excelentă împotriva bacteriilor gram-negative și menține o bună activitate împotriva bacteriilor gram-pozitive. Se metabolizează parțial la desacetilcefotaxima, un metabolit activ care contribuie la efectul antimicrobian și penetrează bine în țesuturile inflamate. Timpul său de înjumătățire este relativ scurt (1-1,5 ore), necesitând administrare la fiecare 6-8 ore. Cefotaxima penetrează bine în lichidul cefalorahidian, făcând-o adecvată pentru tratamentul meningitei bacteriene. Este excretată predominant renal, necesitând ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală semnificativă.

Ceftazidima: Ceftazidima este unica printre cefalosporinele de generația a treia datorită activității sale excelente împotriva Pseudomonas aeruginosa, menținând în același timp eficacitatea împotriva majorității Enterobacteriacee. Această proprietate o face valoroasă pentru tratamentul infecțiilor nosocomiale severe, pneumoniei la pacienții cu fibroză chistică și infecțiilor la pacienții neutropenici. Ceftazidima penetrează bine în lichidul cefalorahidian și în majoritatea țesuturilor, inclusiv în plămâni, oase și fluide prostatice. Timpul său de înjumătățire este moderat (1,5-2 ore), necesitând administrare la fiecare 8-12 ore, iar excreția sa este predominant renală.

Cefixima: Cefixima este o cefalosporină de generația a treia administrată oral, cu biodisponibilitate bună (40-50%) și timp de înjumătățire prelungit (3-4 ore), permițând administrarea o dată sau de două ori pe zi. Prezintă activitate excelentă împotriva Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis și Neisseria gonorrhoeae, inclusiv tulpini producătoare de beta-lactamază. Cefixima este utilizată frecvent pentru tratamentul infecțiilor tractului respirator superior, infecțiilor urinare necomplicate și gonoreei. Totuși, are activitate limitată împotriva bacteriilor gram-pozitive și nu este activă împotriva Pseudomonas aeruginosa sau anaerobi.

Cefdinir: Cefdinir este o cefalosporină orală de generația a treia cu un spectru antimicrobian echilibrat, acoperind atât bacterii gram-pozitive cât și gram-negative. Prezintă o biodisponibilitate bună (20-25%) și un timp de înjumătățire de aproximativ 1,5-2 ore, permițând administrarea de două ori pe zi. Cefdinir este activă împotriva Streptococcus pneumoniae, inclusiv unele tulpini rezistente la penicilină, Haemophilus influenzae și Moraxella catarrhalis. Este utilizată frecvent pentru tratamentul infecțiilor tractului respirator superior, otitei medii acute, sinuzitei bacteriene acute și exacerbărilor bronșitei cronice. Absorbția sa este redusă când este administrată cu antiacide sau suplimente de fier.

Cefpodoxima: Cefpodoxima este administrată ca prodrugul cefpodoxima proxetil, care este hidrolizat în intestin la forma activă. Prezintă o biodisponibilitate moderată (40-50%), îmbunătățită în prezența alimentelor, și un timp de înjumătățire de aproximativ 2-3 ore. Cefpodoxima are un spectru antimicrobian larg, acoperind bacterii gram-pozitive precum Streptococcus pneumoniae și Staphylococcus aureus sensibil la meticilină, precum și bacterii gram-negative precum Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis și multe Enterobacteriacee. Este utilizată pentru tratamentul infecțiilor tractului respirator, infecțiilor urinare și infecțiilor pielii și structurilor cutanate.

Farmacocinetica

Proprietățile farmacocinetice ale cefalosporinelor de generația a treia influențează semnificativ utilizarea lor clinică și eficacitatea în diferite tipuri de infecții.

Absorbția și distribuția: Cefalosporinele de generația a treia administrate parenteral (ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima) prezintă o biodisponibilitate completă când sunt administrate intravenos și aproape completă când sunt administrate intramuscular. Agenții orali (cefixima, cefdinir, cefpodoxima, ceftibuten) au biodisponibilități variabile, de la 20% la 50%, influențate de prezența alimentelor și de integritatea mucoasei gastrointestinale. După absorbție, cefalosporinele de generația a treia se distribuie bine în majoritatea țesuturilor și fluidelor corporale, inclusiv în lichidul pleural, sinovial, peritoneal și pericardic. Volumul de distribuție variază între 0,1 și 0,3 L/kg pentru majoritatea acestor agenți. Legarea de proteinele plasmatice variază considerabil, de la aproximativ 20% pentru ceftazidima până la 95% pentru ceftriaxona.

Penetrarea barierei hemato-encefalice: O caracteristică importantă a cefalosporinelor de generația a treia este capacitatea lor de a penetra bariera hemato-encefalică și de a atinge concentrații terapeutice în lichidul cefalorahidian, în special în prezența inflamației meningeale. Cefotaxima, ceftriaxona și ceftazidima ating concentrații în lichidul cefalorahidian de aproximativ 10-30% din concentrațiile serice în meningita bacteriană. Această proprietate le face esențiale pentru tratamentul meningitei bacteriene cauzate de patogeni sensibili. Penetrarea este îmbunătățită de inflamația meningeală, care crește permeabilitatea barierei hemato-encefalice. Cefoperazona are cea mai slabă penetrare în lichidul cefalorahidian dintre cefalosporinele de generația a treia și nu este recomandată pentru tratamentul meningitei.

Metabolismul și excreția: Majoritatea cefalosporinelor de generația a treia sunt excretate predominant prin rinichi, prin filtrare glomerulară și secreție tubulară activă, cu excepția ceftriaxonei și cefoperazonei. Cefotaxima suferă o desacetilare hepatică parțială, formând desacetilcefotaxima, un metabolit cu activitate antimicrobiană. Ceftriaxona este excretată în proporție de aproximativ 60% prin bilă și 40% prin rinichi, făcând-o utilă la pacienții cu insuficiență renală. Cefoperazona este excretată predominant prin bilă (70%), cu doar 30% excreție renală. Celelalte cefalosporine de generația a treia sunt eliminate în proporție de 80-90% prin rinichi ca medicament neschimbat, necesitând ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă.

Timpul de înjumătățire și intervalele de dozare: Timpii de înjumătățire ai cefalosporinelor de generația a treia variază considerabil, influențând intervalele de dozare recomandate. Ceftriaxona are cel mai lung timp de înjumătățire (6-8 ore), permițând administrarea o dată pe zi în majoritatea infecțiilor. Cefotaxima are un timp de înjumătățire scurt (1-1,5 ore), necesitând administrare la fiecare 6-8 ore, dar metabolitul său activ prelungește efectul antimicrobian. Ceftazidima are un timp de înjumătățire de aproximativ 1,5-2 ore, fiind administrată de obicei la fiecare 8-12 ore. Printre agenții orali, cefixima și ceftibuten au timpii de înjumătățire cei mai lungi (3-4 ore și respectiv 2-4 ore), permițând administrarea o dată pe zi, în timp ce cefdinir și cefpodoxima au timpii de înjumătățire de aproximativ 1,5-2 ore, necesitând administrare de două ori pe zi.

Aplicații clinice și indicații

Cefalosporinele de generația a treia sunt utilizate pe scară largă în tratamentul diverselor infecții bacteriene datorită spectrului lor larg și profilului de siguranță favorabil.

Infecții ale tractului respirator: Cefalosporinele de generația a treia sunt eficiente în tratamentul pneumoniei comunitare, exacerbărilor acute ale bronșitei cronice și a altor infecții ale tractului respirator inferior. Ceftriaxona și cefotaxima sunt frecvent utilizate pentru pneumonia comunitară severă care necesită spitalizare, acoperind patogeni comuni precum Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae și Moraxella catarrhalis. Ceftazidima este preferată pentru pneumonia nosocomială unde Pseudomonas aeruginosa poate fi implicată. Agenții orali precum cefdinir, cefpodoxima și cefixima sunt opțiuni pentru tratamentul ambulatoriu al pneumoniei ușoare până la moderate, bronșitei acute și sinuzitei bacteriene acute. Aceste antibiotice sunt deosebit de valoroase pentru infecțiile cauzate de tulpini producătoare de beta-lactamază.

Infecții ale sistemului nervos central: Cefalosporinele de generația a treia, în special ceftriaxona și cefotaxima, reprezintă tratamentul de primă linie pentru meningita bacteriană acută la adulți și copii. Ele penetrează bine bariera hemato-encefalică în prezența inflamației meningeale și sunt active împotriva majorității patogenilor care cauzează meningita comunitară, inclusiv Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis și Haemophilus influenzae. Ceftazidima este preferată pentru meningita nosocomială sau post-neurochirurgicală, unde bacteriile gram-negative, inclusiv Pseudomonas aeruginosa, pot fi implicate. În meningita pneumococică, cefalosporinele de generația a treia sunt adesea combinate cu vancomicina datorită preocupărilor legate de rezistența pneumococică. Aceste antibiotice sunt de asemenea utilizate în tratamentul abceselor cerebrale și a encefalitei bacteriene.

Infecții ale tractului urinar: Cefalosporinele de generația a treia sunt eficiente în tratamentul infecțiilor complicate ale tractului urinar, inclusiv pielonefrita și infecțiile asociate cateterelor. Ele sunt active împotriva majorității uropatogenilor, inclusiv Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis și alte Enterobacteriacee. Ceftriaxona și cefotaxima sunt utilizate frecvent pentru pielonefrita care necesită spitalizare, în timp ce agenții orali precum cefixima pot fi utilizați pentru tratamentul ambulatoriu sau terapia secvențială după tratamentul inițial intravenos. Ceftazidima este preferată pentru infecțiile urinare cauzate de Pseudomonas aeruginosa. Aceste antibiotice ating concentrații urinare ridicate și sunt eficiente chiar și împotriva unor bacterii cu sensibilitate intermediară datorită concentrării în urină.

Infecții ale pielii și țesuturilor moi: Cefalosporinele de generația a treia sunt utilizate pentru infecțiile complicate ale pielii și structurilor cutanate, inclusiv celulita, abcesele, infecțiile plăgilor și ulcerele infectate. Ele sunt active împotriva multor patogeni implicați în aceste infecții, inclusiv streptococi beta-hemolitici și multe bacterii gram-negative. Ceftriaxona este frecvent utilizată pentru celulita severă care necesită spitalizare, în timp ce agenții orali precum cefdinir și cefpodoxima pot fi utilizați pentru infecții mai puțin severe sau ca terapie secvențială. Totuși, pentru infecțiile în care Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) este suspect, cefalosporinele de generația a treia nu sunt adecvate și ar trebui utilizate alte antibiotice cu activitate anti-MRSA.

Infecții osoase și articulare: Cefalosporinele de generația a treia, în special ceftriaxona, sunt utilizate în tratamentul osteomielitei și artritei septice cauzate de bacterii gram-negative și unele bacterii gram-pozitive. Ceftriaxona este preferată datorită timpului său de înjumătățire lung, permițând administrarea o dată pe zi pentru tratamentul ambulatoriu al osteomielitei după stabilizarea inițială. Ceftazidima este utilizată pentru osteomielita cauzată de Pseudomonas aeruginosa, frecventă la pacienții cu picior diabetic sau după traumatisme penetrante. Aceste antibiotice penetrează bine în țesutul osos și lichidul sinovial, atingând concentrații terapeutice la locul infecției. Totuși, pentru infecțiile osoase și articulare mixte sau cele cauzate de Staphylococcus aureus, cefalosporinele de generația a treia sunt adesea combinate cu alte antibiotice.

Infecții intraabdominale: Cefalosporinele de generația a treia sunt utilizate în tratamentul infecțiilor intraabdominale, inclusiv peritonita, abcesele intraabdominale și colecistita acută. Ele sunt active împotriva majorității Enterobacteriacee implicate în aceste infecții. Cefoperazona, datorită excreției sale predominant biliare, atinge concentrații ridicate în bilă și este utilă pentru infecțiile tractului biliar. Pentru infecțiile intraabdominale, cefalosporinele de generația a treia sunt adesea combinate cu metronidazol pentru a acoperi bacteriile anaerobe, care nu sunt bine acoperite de aceste antibiotice. Ceftazidima, combinată cu metronidazol, este utilizată pentru infecțiile intraabdominale nosocomiale unde Pseudomonas aeruginosa poate fi implicată.

Infecții cu transmitere sexuală: Ceftriaxona este recomandată ca tratament de primă linie pentru gonoreea necomplicată datorită eficacității sale împotriva Neisseria gonorrhoeae, inclusiv tulpini producătoare de beta-lactamază. O singură doză de ceftriaxonă intramusculară este de obicei suficientă pentru eradicarea infecției. Cefixima orală a fost anterior o alternativă, dar rezistența crescândă a redus utilizarea sa. Ceftriaxona este de asemenea utilizată în tratamentul cancroidului (cauzat de Haemophilus ducreyi) și a bolii inflamatorii pelvine, adesea în combinație cu doxiciclina pentru a acoperi Chlamydia trachomatis. Pentru sifilisul neurosifilis, ceftriaxona poate fi o alternativă la penicilina G la pacienții cu alergie la penicilină care nu pot fi desensibilizați.

Considerații privind dozarea

Dozarea adecvată a cefalosporinelor de generația a treia este esențială pentru eficacitatea terapeutică și minimizarea efectelor adverse.

Dozarea la adulți: Dozele standard pentru adulți variază în funcție de agentul specific și de severitatea infecției. Ceftriaxona este administrată de obicei în doze de 1-2 g la fiecare 24 de ore, cu doze de până la 4 g pe zi pentru infecții severe precum meningita. Cefotaxima necesită administrare mai frecventă, de obicei 1-2 g la fiecare 6-8 ore, cu doze totale zilnice de până la 12 g pentru infecții foarte severe. Ceftazidima este administrată în doze de 1-2 g la fiecare 8-12 ore, cu până la 6 g pe zi pentru infecții cu Pseudomonas. Pentru agenții orali, dozele tipice sunt: cefixima 400 mg o dată pe zi sau 200 mg de două ori pe zi, cefdinir 300 mg de două ori pe zi, cefpodoxima 200 mg de două ori pe zi și ceftibuten 400 mg o dată pe zi.

Dozarea pediatrică: La copii, dozele sunt calculate pe baza greutății corporale. Ceftriaxona este administrată în doze de 50-75 mg/kg o dată pe zi, cu până la 100 mg/kg/zi pentru meningită, fără a depăși 4 g pe zi. Cefotaxima este administrată în doze de 50-180 mg/kg/zi, divizată în 3-4 doze, în funcție de severitatea infecției. Ceftazidima este administrată în doze de 30-50 mg/kg la fiecare 8 ore, cu până la 150 mg/kg/zi pentru infecții severe. Pentru agenții orali, dozele pediatrice tipice sunt: cefixima 8 mg/kg/zi în 1-2 doze, cefdinir 14 mg/kg/zi în 1-2 doze, cefpodoxima 10 mg/kg/zi în 2 doze și ceftibuten 9 mg/kg o dată pe zi. Dozele pentru nou-născuți sunt ajustate în funcție de vârsta gestațională și postnatală datorită funcției renale imature.

Ajustări pentru insuficiența renală: Majoritatea cefalosporinelor de generația a treia sunt excretate predominant prin rinichi și necesită ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Gradul de ajustare depinde de clearance-ul creatininei și de agentul specific. În general, intervalul de dozare este prelungit sau doza este redusă proporțional cu reducerea funcției renale. Ceftriaxona și cefoperazona, fiind excretate în mare parte prin bilă, necesită ajustări minime sau deloc la pacienții cu insuficiență renală, făcându-le opțiuni valoroase pentru acești pacienți. Pentru pacienții care efectuează hemodializă, este adesea necesară o doză suplimentară după ședința de dializă, deoarece majoritatea cefalosporinelor de generația a treia sunt eliminate în mod semnificativ prin hemodializă.

Considerații pentru insuficiența hepatică: Ajustările dozei pentru insuficiența hepatică sunt rareori necesare pentru majoritatea cefalosporinelor de generația a treia, deoarece metabolismul hepatic joacă un rol minor în eliminarea lor. Totuși, pentru cefoperazona, care este excretată predominant prin bilă, se recomandă reducerea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă sau obstrucție biliară pentru a preveni acumularea medicamentului. La pacienții cu insuficiență hepatică și renală concomitentă, pot fi necesare ajustări mai substanțiale ale dozei. Monitorizarea nivelurilor serice poate fi utilă în aceste situații complexe pentru a asigura concentrații terapeutice adecvate și a minimiza toxicitatea.

Terapia combinată

Cefalosporinele de generația a treia sunt frecvent utilizate în combinație cu alte antibiotice pentru a extinde spectrul antimicrobian sau pentru a preveni dezvoltarea rezistenței.

Cu inhibitori de beta-lactamază: Combinarea cefalosporinelor de generația a treia cu inhibitori de beta-lactamază precum sulbactam, tazobactam sau acid clavulanic extinde spectrul lor împotriva bacteriilor producătoare de beta-lactamaze. Deși cefalosporinele de generația a treia sunt mai stabile față de multe beta-lactamaze decât generațiile anterioare, ele rămân vulnerabile la beta-lactamazele cu spectru extins (BLSE) și la unele beta-lactamaze AmpC. Combinațiile cu inhibitori de beta-lactamază pot restabili activitatea împotriva acestor tulpini rezistente. Un exemplu este combinația ceftazidimă-avibactam, care este activă împotriva multor Enterobacteriacee producătoare de BLSE și carbapenemaze. Aceste combinații sunt valoroase pentru infecțiile cauzate de bacterii multirezistente, în special în mediile cu prevalență ridicată a producătorilor de BLSE.

Cu alte clase de antibiotice: Cefalosporinele de generația a treia sunt adesea combinate cu alte clase de antibiotice pentru a extinde spectrul antimicrobian sau pentru a asigura acoperirea empirică adecvată înainte ca rezultatele culturilor să fie disponibile. Combinațiile comune includ: cu aminoglicozide (gentamicină, amikacină) pentru infecții severe cu bacterii gram-negative, inclusiv Pseudomonas aeruginosa; cu metronidazol pentru infecții intraabdominale sau pelvine pentru a acoperi anaerobi; cu vancomicină pentru meningita pneumococică datorită preocupărilor legate de rezistența la penicilină; și cu macrolide (azitromicină) pentru pneumonia comunitară pentru a acoperi patogeni atipici. Aceste combinații sunt utilizate în special pentru infecții severe, infecții mixte sau când patogenul este necunoscut.

Efecte sinergice: Anumite combinații de cefalosporine de generația a treia cu alte antibiotice pot produce efecte sinergice, rezultând într-o activitate antimicrobiană mai mare decât suma efectelor individuale. Sinergia este observată frecvent între cefalosporinele de generația a treia și aminoglicozidele împotriva bacteriilor gram-negative, inclusiv Pseudomonas aeruginosa. Acest efect sinergic se datorează creșterii permeabilității membranei celulare bacteriene de către cefalosporine, facilitând pătrunderea aminoglicozidelor. Sinergia poate permite utilizarea unor doze mai mici de aminoglicozide, reducând potențialul de toxicitate renală și ototoxicitate. Testarea sinergiei in vitro poate ghida terapia pentru infecții severe sau refractare, în special la pacienții imunocompromiși sau cu infecții cu bacterii multirezistente.

Efecte adverse și profil de siguranță

Cefalosporinele de generația a treia sunt în general bine tolerate, dar pot apărea diverse efecte adverse care necesită monitorizare.

Efecte secundare comune: Efectele secundare cele mai frecvente ale cefalosporinelor de generația a treia includ simptome gastrointestinale precum greața, vărsăturile și diareea, care apar la aproximativ 5-10% dintre pacienți. Reacțiile la locul injecției, inclusiv durere, inflamație și flebită, pot apărea cu administrarea intravenoasă sau intramusculară. Modificări tranzitorii ale testelor funcției hepatice, inclusiv creșteri ale transaminazelor și fosfatazei alcaline, sunt relativ frecvente dar rareori semnificative clinic. Candidoza orală sau vaginală poate rezulta din perturbarea florei normale. Aceste efecte secundare sunt de obicei ușoare și rareori necesită întreruperea tratamentului. Diareea asociată cu cefalosporinele poate fi gestionată cu probiotice, deși acestea ar trebui administrate la distanță de antibiotic.

Reacții de hipersensibilitate: Reacțiile de hipersensibilitate la cefalosporinele de generația a treia variază de la erupții cutanate ușoare până la anafilaxie potențial letală. Incidența reacțiilor alergice este de aproximativ 1-3%. Manifestările includ erupții maculopapulare, urticarie, febră medicamentoasă, bronhospasm și, rareori, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. Factorii de risc includ antecedente de alergie la beta-lactami și atopie. Reacțiile anafilactice sunt rare, apărând la mai puțin de 0,1% dintre pacienți. Testarea cutanată poate fi utilă pentru evaluarea reactivității încrucișate la pacienții cu antecedente de alergie la penicilină. Desensibilizarea poate fi considerată pentru pacienții cu hipersensibilitate documentată la cefalosporine când nu există alternative terapeutice adecvate.

Reactivitate încrucișată cu penicilinele: Reactivitatea încrucișată între cefalosporinele de generația a treia și penicilinele este mai puțin frecventă decât se credea inițial. Studiile recente sugerează că riscul de reacții alergice la cefalosporine la pacienții cu alergie la penicilină este de aproximativ 1-3%, semnificativ mai mic decât estimările anterioare de 10%. Reactivitatea încrucișată este mai probabil să apară cu cefalosporinele de primă generație decât cu cele de generația a treia, datorită diferențelor în structura lanțului lateral. Pacienții cu antecedente de reacții severe, mediate de IgE la penicilină (anafilaxie, angioedem) prezintă cel mai mare risc. Pentru acești pacienți, ar trebui luată în considerare testarea cutanată pentru penicilină și, dacă este pozitivă, evitarea cefalosporinelor sau administrarea sub supraveghere atentă după o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu.

Diareea asociată cu Clostridium difficile: Cefalosporinele de generația a treia, ca toate antibioticele cu spectru larg, pot perturba flora intestinală normală, permițând proliferarea Clostridium difficile și producerea de toxine care cauzează colită pseudomembranoasă. Riscul variază între agenți, dar cefalosporinele de generația a treia sunt considerate a avea un risc moderat până la ridicat. Simptomele includ diaree apoasă, crampe abdominale, febră și, în cazuri severe, colită fulminantă cu megacolon toxic. Factorii de risc includ vârsta înaintată, spitalizarea prelungită, imunosupresia și utilizarea concomitentă de inhibitori de pompă de protoni. Diagnosticul se bazează pe detectarea toxinelor C. difficile în scaun. Tratamentul implică întreruperea cefalosporinei când este posibil și administrarea de vancomicină orală, fidaxomicină sau metronidazol, în funcție de severitatea bolii.

Efecte hematologice: Cefalosporinele de generația a treia pot cauza ocazional efecte adverse hematologice, inclusiv eozinofilic, trombocitopenie, neutropenie și, rareori, anemie hemolitică. Eozinofilic este adesea asociată cu reacții de hipersensibilitate și este de obicei tranzitorie. Trombocitopenia poate rezulta din mecanisme imune sau din supresie medulară directă și este mai frecventă cu utilizarea prelungită. Neutropenia este rară și de obicei reversibilă la întreruperea medicamentului. Anemia hemolitică imună indusă de medicamente a fost raportată cu ceftriaxona și alte cefalosporine, în special la pacienții cu boli autoimune preexistente. Monitorizarea hemogramei complete este recomandată pentru pacienții care primesc tratament prelungit cu cefalosporine de generația a treia, în special cei cu factori de risc precum vârsta înaintată, insuficiența renală sau terapia imunosupresoare.

Mecanisme de rezistență

Rezistența bacteriană la cefalosporinele de generația a treia reprezintă o preocupare clinică semnificativă, limitând eficacitatea acestor antibiotice importante.

Producerea de beta-lactamaze: Cel mai frecvent mecanism de rezistență la cefalosporinele de generația a treia este producerea de beta-lactamaze, enzime bacteriene care hidrolizează inelul beta-lactamic, inactivând antibioticul. Deși cefalosporinele de generația a treia sunt mai stabile față de beta-lactamazele clasice decât generațiile anterioare, ele rămân vulnerabile la anumite tipuri de beta-lactamaze. Beta-lactamazele de tip TEM și SHV, când sunt supraexprimate, pot conferi rezistență la unele cefalosporine de generația a treia. Beta-lactamazele de tip AmpC, găsite intrinsec în multe Enterobacteriaceae precum Enterobacter spp., Citrobacter freundii și Serratia marcescens, pot fi induse sau derepresate în timpul terapiei, ducând la rezistență emergentă. Acest fenomen, cunoscut sub numele de rezistență inductibilă, poate duce la eșecul tratamentului în timpul terapiei.

Beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE): Beta-lactamazele cu spectru extins reprezintă o amenințare semnificativă pentru eficacitatea cefalosporinelor de generația a treia. Aceste enzime, derivate din beta-lactamazele TEM, SHV sau CTX-M prin mutații punctuale, au un spectru extins de activitate care include majoritatea cefalosporinelor de generația a treia. Bacteriile producătoare de BLSE, în special Escherichia coli și Klebsiella pneumoniae, sunt răspândite la nivel global și sunt adesea rezistente la multiple clase de antibiotice. Factorii de risc pentru infecții cu organisme producătoare de BLSE includ utilizarea anterioară de antibiotice, spitalizarea prelungită, prezența cateterelor urinare și vârsta înaintată. Detectarea BLSE în laborator poate fi dificilă și necesită teste specifice. Carbapenemii rămân tratamentul de elecție pentru infecțiile severe cauzate de bacterii producătoare de BLSE.

Proteine de legare a penicilinei modificate: Modificările în proteinele de legare a penicilinei (PLP), țintele moleculare ale cefalosporinelor, pot conferi rezistență prin reducerea afinității de legare a antibioticului. Acest mecanism este important în special pentru bacteriile gram-pozitive precum Streptococcus pneumoniae și Staphylococcus aureus. La S. pneumoniae, modificările în PLP1a, PLP2x și PLP2b pot conferi rezistență la cefalosporinele de generația a treia. Tulpinile de S. pneumoniae rezistente la penicilină prezintă adesea rezistență încrucișată la cefalosporine, deși cefalosporinele de generația a treia mențin activitatea împotriva multor tulpini cu rezistență intermediară la penicilină. La Staphylococcus aureus, PLP2a, codificat de gena mecA, conferă rezistență la toate cefalosporinele disponibile în prezent, cu excepția celor de generația a cincea precum ceftarolina.

Permeabilitate redusă: Bacteriile gram-negative pot dezvolta rezistență la cefalosporinele de generația a treia prin reducerea permeabilității membranei externe. Membrana externă a bacteriilor gram-negative conține proteine porin care formează canale pentru difuzia pasivă a moleculelor hidrofile precum cefalosporinele. Mutațiile care reduc expresia sau modifică structura acestor porine, în special OmpF și OmpC la Escherichia coli sau OmpK35 și OmpK36 la Klebsiella pneumoniae, pot limita pătrunderea cefalosporinelor în celulă. Acest mecanism conferă de obicei un nivel moderat de rezistență, dar când este combinat cu producerea de beta-lactamaze, poate duce la niveluri ridicate de rezistență. Pompele de eflux, sisteme proteice care expulzează activ antibioticele din celulă, pot contribui de asemenea la rezistență, în special la Pseudomonas aeruginosa. Aceste mecanisme de permeabilitate redusă afectează adesea multiple clase de antibiotice, ducând la rezistență încrucișată.

Considerații speciale

Utilizarea cefalosporinelor de generația a treia necesită considerații speciale în anumite populații de pacienți și situații clinice.

Utilizarea în sarcină și lactație: Cefalosporinele de generația a treia sunt clasificate în general în categoria B de risc în sarcină, indicând că studiile pe animale nu au demonstrat risc fetal, dar nu există studii controlate adecvate la femeile gravide. Datele disponibile sugerează că aceste antibiotice sunt relativ sigure în sarcină și sunt frecvent utilizate pentru tratamentul infecțiilor urinare, pneumoniei și a altor infecții bacteriene la gravide. Ceftriaxona și cefotaxima sunt preferate datorită experienței clinice extinse. Cefalosporinele de generația a treia sunt excretate în laptele matern în cantități mici, dar sunt considerate compatibile cu alăptarea de către Academia Americană de Pediatrie. Efectele potențiale asupra sugarului includ modificarea florei intestinale, sensibilizare alergică și interferența cu culturile bacteriene dacă sunt necesare.

Utilizarea pediatrică: Cefalosporinele de generația a treia sunt utilizate pe scară largă în pediatrie pentru diverse infecții, inclusiv meningita bacteriană, pneumonia, infecțiile urinare și osteomielita. Ceftriaxona și cefotaxima sunt agenții parenterali preferați datorită spectrului lor larg și profilului de siguranță favorabil. Totuși, ceftriaxona este contraindicată la nou-născuții hiperbilirubinemici datorită potențialului de deplasare a bilirubinei de pe albumină, crescând riscul de kernicter. De asemenea, ceftriaxona poate precipita cu calciul, formând complexe în bilă și urină, și ar trebui evitată la nou-născuți care primesc soluții intravenoase cu calciu. Cefotaxima este preferată pentru nou-născuți. Agenții orali precum cefixima, cefdinir și cefpodoxima sunt opțiuni valoroase pentru tratamentul ambulatoriu al infecțiilor pediatrice, cu formulări lichide disponibile pentru a facilita administrarea.

Utilizarea geriatrică: Pacienții vârstnici pot necesita ajustări ale dozei de cefalosporine de generația a treia datorită modificărilor legate de vârstă în funcția renală, chiar și cu niveluri aparent normale de creatinină serică. Clearance-ul creatininei ar trebui calculat utilizând formula Cockcroft-Gault pentru a ghida dozarea. Pacienții vârstnici prezintă un risc crescut de efecte adverse, inclusiv diaree asociată cu Clostridium difficile, și ar trebui monitorizați atent. Interacțiunile medicamentoase pot fi mai problematice la vârstnici datorită polifarmaciei frecvente. Cefalosporinele de generația a treia rămân opțiuni valoroase pentru tratamentul infecțiilor la vârstnici datorită eficacității lor și profilului de siguranță relativ favorabil comparativ cu alte antibiotice cu spectru larg precum aminoglicozidele, care prezintă un risc mai mare de nefrotoxicitate și ototoxicitate la această populație.

Interacțiuni medicamentoase: Cefalosporinele de generația a treia prezintă relativ puține interacțiuni medicamentoase semnificative clinic comparativ cu alte clase de antibiotice. Totuși, anumite interacțiuni merită atenție. Unele cefalosporine, în special cele cu o grupare metiltiotetrazol (MTT) precum cefoperazona, pot inhiba enzimele implicate în coagularea sângelui, crescând riscul de sângerare, în special când sunt administrate cu anticoagulante. Probenecid inhibă secreția tubulară renală a majorității cefalosporinelor, crescând și prelungind nivelurile serice. Acest efect poate fi utilizat terapeutic pentru a prelungi timpul de înjumătățire al cefalosporinelor, dar poate crește și riscul de toxicitate. Interacțiunile cu alcoolul de tip disulfiram (reacție antabuz) au fost raportate cu cefalosporinele care conțin gruparea MTT, dar sunt rare cu cefalosporinele de generația a treia utilizate frecvent. Administrarea concomitentă cu aminoglicozide poate crește riscul de nefrotoxicitate, deși această combinație este frecvent utilizată pentru efectul sinergic.