Enterococcus spp: infectii comune, factori de risc si tratament

Enterococii sunt prezenți în mod natural în tractul gastrointestinal uman, dar pot cauza infecții grave precum endocardită, bacteriemie, infecții urinare și infecții de plagă atunci când pătrund în fluxul sanguin sau în alte țesuturi sterile. Factorii de risc pentru infecțiile cu enterococi includ spitalizarea prelungită, procedurile medicale invazive, statusul imunocompromis și expunerea anterioară la antibiotice. Diagnosticul și tratamentul prompt, împreună cu măsurile stricte de control al infecțiilor, sunt esențiale pentru gestionarea acestor infecții și prevenirea răspândirii lor în mediul spitalicesc.

Prezentare generală a speciilor Enterococcus

Enterococii sunt coci gram-pozitivi care au evoluat taxonomic din genul Streptococcus în 1984, când analizele ADN-ului genomic au demonstrat că necesită o clasificare separată. Aceste bacterii prezintă o rezistență naturală extraordinară la condiții de mediu adverse și la numeroase antibiotice, ceea ce le transformă în patogeni redutabili în contextul infecțiilor asociate asistenței medicale.

Clasificare și taxonomie

Enterococii aparțin încrengăturii Firmicutes, clasei Bacilli și ordinului Lactobacillales. Genul Enterococcus include peste 50 de specii, dintre care E. faecalis și E. faecium sunt cele mai frecvent implicate în infecțiile umane. Până în 1984, aceste bacterii erau clasificate ca streptococi din grupa D, însă studiile genetice au demonstrat diferențe semnificative care au justificat reclasificarea lor într-un gen separat. Numele genului provine din greacă, unde „entero” înseamnă intestin și „coccus” se referă la forma lor rotundă, reflectând habitatul lor natural în tractul digestiv.

Caracteristici fizice

Enterococii sunt coci gram-pozitivi care apar de obicei în perechi (diplococci) sau în lanțuri scurte. Sunt bacterii nesporulate, catalază-negative și facultativ anaerobe, putând supraviețui atât în prezența cât și în absența oxigenului. La microscop, prezintă o morfologie rotundă sau ovoidă, cu diametrul de aproximativ 0,6-2,0 µm. Pe mediile de cultură cu sânge, majoritatea speciilor de enterococi prezintă gamma-hemoliză (non-hemolitică), deși unele tulpini de E. faecalis pot manifesta alfa-hemoliză (hemoliză parțială) sau beta-hemoliză (hemoliză completă), în funcție de virulența lor.

Condiții de creștere și rezistență

Enterococii sunt remarcabili prin capacitatea lor de a supraviețui în condiții de mediu extrem de variate. Aceste bacterii pot crește în intervale largi de temperatură (10-45°C), pH (4,6-9,9) și concentrații ridicate de sare (până la 6,5% NaCl). Pot rezista la temperaturi de 60°C timp de 30 de minute și pot supraviețui pe suprafețe uscate timp de săptămâni sau luni. Această rezistență extraordinară la condițiile de mediu adverse contribuie la persistența lor în mediul spitalicesc și la capacitatea de a coloniza diverse nișe ecologice. Enterococii sunt, de asemenea, rezistenți în mod intrinsec la numeroase dezinfectante comune, ceea ce complică eforturile de control al infecțiilor.

Specii comune de Enterococcus

Enterococcus faecalis: Această specie reprezintă aproximativ 80-90% din toate izolatele clinice de enterococi. E. faecalis colonizează tractul gastrointestinal uman, fiind prezent la 90-95% din populație. Este un patogen oportunist care poate cauza infecții grave atunci când barierele naturale ale organismului sunt compromise. Comparativ cu E. faecium, E. faecalis prezintă o sensibilitate mai mare la antibiotice, inclusiv la ampicilină și vancomicină. Totuși, posedă numeroși factori de virulență, inclusiv substanța de agregare, gelatinaza și hemolizina/citolizina, care contribuie la patogenitatea sa. E. faecalis este frecvent implicat în infecții urinare, endocardită și infecții intra-abdominale.

Enterococcus faecium: Această specie reprezintă aproximativ 5-10% din flora intestinală normală, dar în ultimele decenii a devenit o cauză tot mai frecventă de infecții nosocomiale. E. faecium este caracterizat printr-o rezistență mult mai ridicată la antibiotice comparativ cu E. faecalis, aproximativ 80% dintre izolatele clinice fiind rezistente la vancomicină și 90% la ampicilină. Această rezistență multiplă la antibiotice a transformat E. faecium într-un patogen nosocomial de importanță majoră, fiind inclus în grupul ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa și Enterobacter species) – bacterii care reprezintă amenințări semnificative pentru sănătatea publică din cauza rezistenței lor la antibiotice.

Alte specii relevante clinic: Pe lângă E. faecalis și E. faecium, alte specii de enterococi pot cauza ocazional infecții la om. E. gallinarum și E. casseliflavus prezintă rezistență intrinsecă de nivel scăzut la vancomicină datorită genei vanC, dar sunt rareori implicate în infecții grave. E. avium, E. durans, E. hirae și E. raffinosus sunt izolate ocazional din infecții umane, în special la pacienții imunocompromiși. Aceste specii non-faecalis non-faecium sunt tot mai frecvent raportate ca agenți cauzali ai bacteriemiilor și infecțiilor endovasculare la om. Deși mai puțin frecvente, aceste specii pot prezenta profile de rezistență la antibiotice diferite, complicând astfel abordarea terapeutică.

Enterococcus ca floră normală și patogeni oportuniști

Enterococii prezintă o dualitate remarcabilă, existând ca membri ai florei normale intestinale la majoritatea oamenilor, dar având potențialul de a cauza infecții grave în anumite circumstanțe. Această tranziție de la comensali la patogeni este influențată de factori legați de gazdă și de virulența bacteriană.

Habitate naturale la om: Enterococii colonizează în mod natural tractul gastrointestinal uman, reprezentând aproximativ 1% din microbiota intestinală totală. E. faecalis și E. faecium sunt speciile predominante, fiind prezente în concentrații de 10^5-10^7 unități formatoare de colonii per gram de materii fecale. Aceste bacterii pot fi găsite și în cavitatea orală, tractul genital feminin și ocazional pe piele, în special în regiunea perianală. În intestin, enterococii coexistă în mod normal cu alte bacterii comensale, contribuind la echilibrul microbiotei și la funcțiile metabolice intestinale. Colonizarea începe de la naștere, iar compoziția specifică a speciilor de enterococi poate varia în funcție de vârstă, dietă și starea de sănătate a individului.

Tranziția de la comensal la patogen: Transformarea enterococilor din organisme comensale în patogeni oportuniști este un proces complex, determinat de perturbarea echilibrului microbian normal și de compromiterea sistemului imunitar al gazdei. Utilizarea antibioticelor cu spectru larg poate reduce diversitatea microbiotei intestinale, permițând enterococilor să prolifereze excesiv. Translația bacteriană prin bariera intestinală poate apărea în condiții de inflamație intestinală, imunosupresie sau după proceduri chirurgicale. Odată pătrunși în fluxul sanguin sau în țesuturi sterile, enterococii pot cauza infecții sistemice. Această tranziție este facilitată de factori de virulență bacterieni și de capacitatea enterococilor de a achiziționa gene de rezistență la antibiotice, care le conferă un avantaj selectiv în mediul spitalicesc.

Formarea biofilmului: Capacitatea enterococilor de a forma biofilme reprezintă un factor crucial în patogeneza infecțiilor asociate. Biofilmul este o comunitate microbiană atașată de o suprafață și încorporată într-o matrice extracelulară produsă de bacterii. Această structură oferă protecție împotriva antibioticelor și a sistemului imunitar al gazdei. E. faecalis și E. faecium pot forma biofilme pe diverse suprafețe, inclusiv dispozitive medicale precum catetere urinare, catetere venoase centrale și valve cardiace protetice. Formarea biofilmului implică adeziunea inițială la suprafață, urmată de proliferare, producerea matricei extracelulare și maturarea biofilmului. Bacteriile din biofilm pot fi de până la 1000 de ori mai rezistente la antibiotice comparativ cu cele planctonice, contribuind la persistența infecțiilor și la eșecul tratamentului.

Factori de virulență: Enterococii posedă numeroși factori de virulență care contribuie la patogenitatea lor. Substanța de agregare (Agg) mediază adeziunea la celulele epiteliale și facilitează transferul de plasmide conjugative. Proteina de suprafață enterococică (Esp) promovează formarea biofilmului și colonizarea urinară. Gelatinaza și proteaza serică degradează țesuturile gazdei și componentele matricei extracelulare, facilitând invazia bacteriană. Hemolizina/citolizina, produsă în special de E. faecalis, este o toxină care lizează eritrocitele și alte celule eucariote, contribuind la distrugerea tisulară. Acizii teichoici și lipoteichoici din peretele celular induc producția de citokine proinflamatorii. Capacitatea de a produce superoxid dismutaza și peroxidaza ajută enterococii să reziste la stresul oxidativ generat de fagocite. Acești factori de virulență, împreună cu rezistența la antibiotice, transformă enterococii în patogeni redutabili în contextul infecțiilor asociate asistenței medicale.

Infecții comune cauzate de speciile Enterococcus

Enterococii pot cauza o varietate de infecții, de la cele relativ ușoare până la infecții sistemice severe care pun viața în pericol. Spectrul clinic al infecțiilor enterococice este influențat de factorii de virulență bacterieni și de statusul imunitar al gazdei.

Infecții ale tractului urinar: Enterococii reprezintă a treia cauză cea mai frecventă de infecții urinare asociate asistenței medicale, fiind responsabili pentru 15-20% din aceste cazuri. Infecțiile urinare enterococice sunt adesea asociate cu cateterizarea urinară, anomalii structurale ale tractului urinar sau imunosupresie. Simptomele tipice includ disurie, polakiuria, urgență micțională și durere suprapubiană. La pacienții vârstnici sau imunocompromiși, simptomele pot fi atipice sau absente. E. faecalis este specia predominantă în infecțiile urinare enterococice, deși E. faecium devine tot mai frecvent în mediul spitalicesc. Aceste infecții pot fi complicate de formarea biofilmului pe catetere urinare, ceea ce reduce eficacitatea antibioticelor și necesită adesea îndepărtarea cateterului pentru rezoluția infecției.

Bacteriemie și infecții ale fluxului sanguin: Bacteriemia enterococică reprezintă aproximativ 10% din toate bacteriemiile nosocomiale, fiind asociată cu o mortalitate semnificativă. Sursele comune de bacteriemie enterococică includ tractul urinar, infecțiile intra-abdominale, infecțiile de plagă și dispozitivele intravasculare contaminate. Simptomele pot varia de la febră ușoară până la șoc septic sever. Bacteriemia persistentă sau recurentă sugerează adesea prezența unui focar metastatic de infecție, cum ar fi endocardita sau abcesele profunde. Bacteriemia cu E. faecium rezistent la vancomicină este asociată cu o mortalitate mai mare comparativ cu E. faecalis sensibil la vancomicină. Factorii de risc pentru bacteriemia enterococică includ neutropenia, neoplaziile hematologice, transplantul de organe și utilizarea prelungită a cateterelor venoase centrale.

Endocardită: Enterococii sunt a treia cauză cea mai frecventă de endocardită infecțioasă, reprezentând aproximativ 5-15% din cazuri. Endocardita enterococică afectează predominant valvele native ale inimii stângi (aortică și mitrală), deși poate implica și valvele protetice. Prezentarea clinică include febră persistentă, sufluri cardiace noi sau modificate, fenomene embolice și insuficiență cardiacă progresivă. Complicațiile pot include abcese perivalvulare, insuficiență valvulară severă și embolii sistemice. Endocardita enterococică necesită terapie antibiotică bactericidă combinată, de obicei cu un agent activ asupra peretelui celular (ampicilină sau vancomicină) plus un aminoglicozid (gentamicină sau streptomicină) pentru a obține sinergism bactericid. Durata tratamentului este de minimum 4-6 săptămâni, iar intervenția chirurgicală poate fi necesară în cazurile complicate.

Infecții intra-abdominale și pelvine: Enterococii sunt frecvent izolați din infecțiile intra-abdominale și pelvine, de obicei ca parte a unei flore polimicrobiene. Aceste infecții includ peritonita, abcesele intra-abdominale, infecțiile post-chirurgicale și infecțiile biliare. Rolul patogenic al enterococilor în infecțiile polimicrobiene a fost controversat, dar dovezile actuale sugerează că aceștia contribuie la severitatea infecției, în special la pacienții imunocompromiși sau cu factori de risc. Simptomele depind de localizarea infecției și pot include durere abdominală, febră, ileus și sepsis. Tratamentul implică drenajul chirurgical sau percutanat al colecțiilor purulente, alături de terapie antibiotică adecvată care să acopere atât enterococii cât și flora anaerobă și gram-negativă asociată.

Infecții de plagă: Enterococii pot coloniza și infecta plăgile chirurgicale, arsurile, ulcerele de presiune și ulcerele diabetice. Infecțiile de plagă enterococice sunt adesea polimicrobiene și pot fi dificil de diferențiat de simpla colonizare. Semnele clinice includ eritem, edem, durere, căldură locală și secreții purulente. Complicațiile pot include celulită extinsă, fasceită necrozantă și bacteriemie secundară. Tratamentul implică debridarea țesuturilor necrotice, drenajul colecțiilor purulente și antibioterapie adecvată. Plăgile cronice infectate cu enterococi rezistenți la antibiotice reprezintă o provocare terapeutică și pot necesita strategii complexe de management, inclusiv terapii topice adjuvante și îngrijire avansată a plăgilor.

Meningită: Meningita enterococică este o complicație rară, dar gravă, reprezentând mai puțin de 1% din cazurile de meningită bacteriană. Aceasta apare de obicei ca o complicație a neurochirurgiei, a traumatismelor craniene sau a procedurilor neuroinvasive, precum puncția lombară sau anestezia spinală. Rareori, meningita enterococică poate rezulta din diseminarea hematogenă în contextul bacteriemiei. Simptomele includ febră, cefalee, rigiditate nucală, alterarea stării de conștiență și convulsii. Analiza lichidului cefalorahidian arată pleiocitoză cu predominanță neutrofilică, proteinorahie crescută și glicorahie scăzută. Tratamentul este dificil din cauza penetrării limitate a multor antibiotice în lichidul cefalorahidian și poate necesita terapie intratecală sau intraventriculară cu vancomicină, alături de antibiotice intravenoase.

Periodontită: Enterococii, în special E. faecalis, au fost izolați din canalele radiculare infectate și din leziunile periapicale, fiind implicați în eșecul tratamentului endodontic. E. faecalis poate supraviețui în mediul restrictiv al canalului radicular tratat, formând biofilme și invadând tubulii dentinari. Infecțiile endodontice cu E. faecalis sunt adesea asimptomatice sau se manifestă prin durere persistentă, sensibilitate la percuție și leziuni periapicale vizibile radiologic. Tratamentul implică reinstrumentarea canalului radicular, irigarea cu soluții antimicrobiene precum hipocloritul de sodiu și utilizarea medicamentelor intracanalare cu activitate împotriva E. faecalis. Persistența E. faecalis în sistemul canalicular poate necesita proceduri chirurgicale periapicale sau chiar extracția dintelui în cazurile refractare.

Factori de risc pentru infecțiile enterococice

Infecțiile cu enterococi sunt favorizate de o serie de factori care perturbă echilibrul normal între gazdă și microorganism, permițând bacteriilor să devină patogene. Identificarea acestor factori de risc este esențială pentru implementarea strategiilor preventive eficiente.

Infecții dobândite în spital: Enterococii sunt patogeni nosocomiali importanți, ocupând locul al doilea ca frecvență în SUA după stafilococi în infecțiile asociate asistenței medicale. Mediul spitalicesc facilitează transmiterea enterococilor prin mai multe mecanisme. Contaminarea suprafețelor și a echipamentelor medicale este frecventă, enterococii putând supraviețui pe suprafețe uscate timp de săptămâni sau luni. Transmiterea prin mâinile personalului medical reprezintă principala cale de răspândire, în special atunci când complianța la igiena mâinilor este suboptimală. Pacienții colonizați sau infectați cu enterococi, în special cu tulpini rezistente la vancomicină, reprezintă rezervoare importante pentru transmiterea nosocomială. Proximitatea față de un pacient colonizat și presiunea de colonizare ridicată (proporția de pacienți colonizați într-o unitate) sunt factori de risc independenți pentru achiziția nosocomială de enterococi.

Status imunocompromis: Pacienții cu sistem imunitar compromis prezintă un risc semnificativ crescut pentru infecții enterococice invazive. Neutropenia severă, frecvent întâlnită la pacienții cu leucemie acută sau după chimioterapie, reduce capacitatea organismului de a elimina bacteriile care traversează bariera intestinală. Imunosupresia indusă medicamentos la recipienții de transplant de organe solide sau de celule stem hematopoietice crește vulnerabilitatea la infecții oportuniste, inclusiv cu enterococi. Infecția cu HIV în stadii avansate, asociată cu depleția limfocitelor CD4+, compromite răspunsul imun la infecții bacteriene. Malnutriția, vârsta înaintată și bolile cronice debilitante contribuie, de asemenea, la disfuncția imunitară și la susceptibilitatea crescută la infecții enterococice. La acești pacienți, infecțiile pot evolua rapid spre forme severe și pot fi dificil de tratat din cauza rezistenței la antibiotice.

Proceduri medicale invazive: Intervențiile care compromit barierele naturale ale organismului facilitează pătrunderea enterococilor în țesuturi sterile și dezvoltarea infecțiilor. Cateterizarea urinară reprezintă un factor de risc major pentru infecțiile urinare enterococice, riscul crescând proporțional cu durata menținerii cateterului. Cateterele venoase centrale pot fi colonizate cu enterococi, servind ca poartă de intrare pentru bacteriemie. Procedurile chirurgicale, în special cele abdominale sau pelvine, pot perturba bariera intestinală și facilita diseminarea enterococilor în cavitatea peritoneală sau în fluxul sanguin. Endoscopia retrogradă a căilor biliare și pancreatice (ERCP) și alte proceduri biliare invazive pot introduce enterococi în sistemul biliar. Dispozitivele protetice, inclusiv valvele cardiace artificiale, protezele articulare și șunturile ventriculo-peritoneale, pot fi colonizate cu enterococi, ducând la infecții asociate dispozitivelor, care sunt notoric dificil de tratat fără îndepărtarea dispozitivului.

Spitalizare prelungită: Durata crescută a spitalizării este corelată direct cu riscul de colonizare și infecție cu enterococi, în special cu tulpini rezistente la antibiotice. Expunerea prelungită la mediul spitalicesc crește probabilitatea contactului cu enterococi nosocomiali prin suprafețe contaminate, echipamente medicale sau personal medical. Pacienții cu spitalizări prelungite sunt adesea supuși mai multor proceduri invazive și prezintă comorbidități multiple, care cresc susceptibilitatea la infecții. Unitățile de terapie intensivă reprezintă zone cu risc deosebit de ridicat pentru achiziția de enterococi rezistenți, din cauza densității mari de pacienți critici, utilizării extensive a antibioticelor cu spectru larg și frecvenței crescute a procedurilor invazive. Transferurile între diferite secții sau instituții medicale pot facilita diseminarea tulpinilor rezistente. Strategiile de prevenire a infecțiilor nosocomiale, inclusiv precauțiile de contact pentru pacienții colonizați cu enterococi rezistenți, sunt esențiale pentru limitarea transmiterii în mediul spitalicesc.

Expunere anterioară la antibiotice: Utilizarea prealabilă a antibioticelor reprezintă unul dintre cei mai importanți factori de risc pentru colonizarea și infecția cu enterococi, în special cu tulpini rezistente la vancomicină. Antibioticele perturbă microbiota intestinală normală, reducând competiția microbiană și permițând proliferarea enterococilor intrinsec rezistenți. Cefalosporinele de generația a treia, care au activitate minimă împotriva enterococilor, sunt asociate în mod particular cu selecția enterococilor în tractul gastrointestinal. Vancomicina orală, utilizată pentru tratamentul infecției cu Clostridioides difficile, poate selecta enterococi rezistenți la vancomicină. Antibioticele cu activitate anti-anaerobă, precum metronidazolul, clindamicina și imipenemul, reduc flora anaerobă intestinală care inhibă în mod normal creșterea enterococilor. Durata, numărul și spectrul antibioticelor administrate sunt direct corelate cu riscul de colonizare cu enterococi rezistenți. Gestionarea adecvată a terapiei antimicrobiene, inclusiv limitarea utilizării inutile a antibioticelor, optimizarea dozelor și duratei tratamentului, reprezintă strategii esențiale pentru prevenirea emergenței și diseminării enterococilor rezistenți la antibiotice.

Rezistența la antibiotice în speciile Enterococcus

Enterococii prezintă o rezistență naturală la numeroase antibiotice și o capacitate remarcabilă de a achiziționa noi mecanisme de rezistență, ceea ce îi transformă în provocări terapeutice semnificative în practica clinică modernă.

Mecanisme de rezistență intrinsecă: Enterococii posedă rezistență naturală la mai multe clase de antibiotice, independentă de expunerea anterioară sau de achiziția de gene de rezistență. Aceștia prezintă rezistență intrinsecă la cefalosporine datorită prezenței proteinelor de legare a penicilinei (PBP) cu afinitate scăzută pentru aceste antibiotice. Rezistența la aminoglicozide la niveluri terapeutice obișnuite este cauzată de permeabilitatea redusă a membranei celulare și de absența transportului dependent de energie. Enterococii sunt rezistenți la trimetoprim-sulfametoxazol în medii care conțin timidină, deoarece pot utiliza timidina exogenă pentru a ocoli blocajul metabolic indus de aceste antibiotice. Rezistența la clindamicină este, de asemenea, intrinsecă, limitând opțiunile terapeutice pentru infecțiile enterococice. Această rezistență intrinsecă multiplă explică parțial capacitatea enterococilor de a prolifera în mediul spitalicesc, unde presiunea selectivă a antibioticelor este ridicată.

Rezistență dobândită: Pe lângă rezistența intrinsecă, enterococii pot achiziționa numeroase mecanisme de rezistență prin mutații genetice sau transfer orizontal de gene. Rezistența la ampicilină, observată frecvent la E. faecium, este mediată de modificări ale proteinelor de legare a penicilinei (PBP5) care reduc afinitatea pentru beta-lactamine. Rezistența de nivel înalt la aminoglicozide rezultă din producerea de enzime modificatoare de aminoglicozide, care inactivează antibioticele și elimină efectul sinergic al combinațiilor beta-lactamină/aminoglicozid. Rezistența la glicopeptide, în special la vancomicină, este mediată de operoni van (vanA, vanB, vanC, vanD, vanE, vanG), care modifică ținta vancomiciinei în peretele celular. Rezistența la linezolid poate apărea prin mutații în ARN-ul ribozomal 23S sau prin achiziția genei cfr. Rezistența la daptomicină implică modificări în compoziția membranei celulare, reducând legarea acestui antibiotic lipopeptidic. Aceste mecanisme de rezistență dobândite limitează sever opțiunile terapeutice, în special pentru infecțiile cu E. faecium multirezistent.

Transfer genetic al rezistenței: Enterococii excelează în achiziția și diseminarea determinanților de rezistență prin diverse mecanisme de transfer genetic orizontal. Conjugarea, mediată de plasmide conjugative și transpozonii conjugativi, reprezintă principalul mecanism de transfer al genelor de rezistență între enterococi. Plasmidele pot purta gene multiple de rezistență, conferind rezistență la diverse clase de antibiotice. Transpozonii, elemente genetice mobile care se pot integra în cromozom sau în plasmide, pot transporta gene de rezistență precum vanA (rezistență la vancomicină) sau aac(6′)-Ie-aph(2″)-Ia (rezistență de nivel înalt la aminoglicozide). Transferul de gene de rezistență poate avea loc nu doar între diferite specii de enterococi, ci și între enterococi și alte bacterii gram-pozitive, inclusiv Staphylococcus aureus. Absența sistemelor CRISPR-Cas, care în mod normal limitează achiziția de ADN străin, la multe tulpini de E. faecium facilitează achiziția de elemente genetice mobile purtătoare de gene de rezistență.

Enterococi rezistenți la vancomicină (VRE): Enterococii rezistenți la vancomicină reprezintă una dintre cele mai semnificative amenințări în contextul rezistenței la antibiotice. Rezistența la vancomicină este mediată predominant de operonii vanA și vanB. Operonul vanA conferă rezistență de nivel înalt atât la vancomicină cât și la teicoplanină și este purtat de transpozonul Tn1546, adesea localizat pe plasmide transferabile. Operonul vanB conferă rezistență variabilă la vancomicină, dar sensibilitate la teicoplanină, și este de obicei integrat în cromozomul bacterian. Mecanismul biochimic al rezistenței implică modificarea țintei vancomiciinei, dipeptidul D-alanină-D-alanină din precursorii peptidoglicanului, în D-alanină-D-lactată sau D-alanină-D-serină, reducând astfel afinitatea vancomiciinei de 1000 de ori. VRE a apărut pentru prima dată în anii 1980 și a devenit endemic în multe spitale din întreaga lume. Factorii care contribuie la răspândirea VRE includ utilizarea excesivă a vancomiciinei și a altor antibiotice, transmiterea nosocomială și rezervoarele de colonizare intestinală persistentă.

Implicații clinice ale rezistenței: Rezistența multiplă la antibiotice a enterococilor are implicații clinice profunde, complicând managementul infecțiilor și crescând morbiditatea, mortalitatea și costurile asistenței medicale. Infecțiile cu enterococi rezistenți la vancomicină sunt asociate cu o mortalitate mai mare comparativ cu cele cauzate de enterococi sensibili la vancomicină, parțial din cauza întârzierii în inițierea terapiei eficiente și a opțiunilor terapeutice limitate. Tratamentul infecțiilor severe cu VRE necesită adesea antibiotice mai noi și mai costisitoare, precum linezolid, daptomicină sau tigeciclină, care pot avea profiluri de siguranță mai puțin favorabile. Capacitatea enterococilor de a transfera gene de rezistență către alte bacterii, inclusiv către Staphylococcus aureus, reprezintă o amenințare semnificativă pentru sănătatea publică. Transferul genei vanA la S. aureus a fost documentat în cazuri clinice rare, dar reprezintă un scenariu alarmant având în vedere virulența și prevalența S. aureus. Controlul răspândirii enterococilor rezistenți necesită o abordare multifațetată, incluzând supravegherea activă, precauțiile de contact, curățarea riguroasă a mediului și gestionarea adecvată a terapiei antimicrobiene.

Diagnosticul infecțiilor enterococice

Diagnosticul prompt și precis al infecțiilor enterococice este esențial pentru inițierea terapiei adecvate și implementarea măsurilor de control al infecțiilor, în special în cazul tulpinilor rezistente la antibiotice.

Prezentare clinică: Manifestările clinice ale infecțiilor enterococice variază în funcție de locul infecției și de statusul imunitar al pacientului. Infecțiile tractului urinar se pot manifesta prin disurie, polakiurie, urgență micțională și durere suprapubiană, deși la pacienții vârstnici sau cateterizați, simptomele pot fi minime sau atipice. Bacteriemia enterococică se prezintă tipic cu febră, frisoane și semne de sepsis, dar poate fi mai puțin severă decât bacteriemia cauzată de alți patogeni. Endocardita enterococică are o evoluție subacută, cu febră persistentă de intensitate joasă, fatigabilitate, scădere ponderală, sufluri cardiace noi sau modificate și fenomene embolice. Infecțiile intra-abdominale se manifestă prin durere abdominală, febră, ileus și semne de peritonită. Infecțiile de plagă prezintă eritem, edem, durere, căldură locală și secreții purulente. Meningita enterococică, deși rară, se manifestă prin cefalee, febră, rigiditate nucală și alterarea stării de conștiență. Recunoașterea promptă a acestor prezentări clinice, în special la pacienții cu factori de risc pentru infecții enterococice, este esențială pentru inițierea evaluării diagnostice adecvate.

Metode de identificare în laborator: Diagnosticul de laborator al infecțiilor enterococice începe cu colorația Gram și cultura din probe clinice relevante (urină, sânge, lichid cefalorahidian, secreții din plagă, etc.). La examenul microscopic, enterococii apar ca coci gram-pozitivi dispuși în perechi sau lanțuri scurte. Culturile pe medii selective precum agar cu bilă-esculină-azidă sau agar cu CNA (colistină-acid nalidixic) facilitează izolarea enterococilor din probe polimicrobiene. Testele biochimice tradiționale pentru identificarea enterococilor includ hidroliza esculinei în prezența bilei, creșterea în prezența NaCl 6,5%, testul PYR (L-pirrolidonil-β-naftilamidă) pozitiv și testul LAP (leucină aminopeptidază) pozitiv. Metodele moderne de identificare includ sisteme automatizate de identificare biochimică (VITEK, Phoenix), spectrometria de masă MALDI-TOF, care permite identificarea rapidă și precisă la nivel de specie, și metodele moleculare bazate pe PCR sau secvențierea ADN-ului, care pot identifica speciile de enterococi direct din probe clinice, fără necesitatea culturilor. Aceste metode avansate reduc semnificativ timpul necesar pentru identificare, permițând inițierea mai rapidă a terapiei țintite.

Testarea sensibilității la antibiotice: Determinarea profilului de sensibilitate la antibiotice este esențială pentru ghidarea terapiei în infecțiile enterococice. Metodele standard includ diluția în bulion, difuziunea în agar (metoda Kirby-Bauer) și sistemele automatizate de microdiluție. Testarea sensibilității la ampicilină sau penicilină este crucială, deoarece rezistența la aceste antibiotice, în special la E. faecium, limitează semnificativ opțiunile terapeutice. Screeningul pentru rezistența de nivel înalt la aminoglicozide (gentamicină și streptomicină) este important pentru evaluarea potențialului de sinergism bactericid al combinațiilor beta-lactamină/aminoglicozid în infecțiile severe. Testarea sensibilității la vancomicină este esențială pentru detectarea VRE, iar metodele moleculare pot identifica genotipul de rezistență (vanA, vanB, etc.). Pentru tulpinile rezistente la vancomicină, testarea sensibilității la antibiotice alternative precum linezolid, daptomicină, tigeciclină și antibioticele mai noi este necesară pentru ghidarea terapiei. Interpretarea rezultatelor testelor de sensibilitate trebuie să urmeze ghidurile standardizate, precum cele ale Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) sau European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Comunicarea promptă a rezultatelor către clinicieni este esențială pentru optimizarea terapiei antimicrobiene.

Abordări terapeutice pentru infecțiile enterococice

Tratamentul infecțiilor enterococice reprezintă o provocare din cauza rezistenței intrinseci și dobândite la numeroase antibiotice. Strategiile terapeutice trebuie adaptate în funcție de locul infecției, severitatea acesteia și profilul de sensibilitate al tulpinii izolate.

Opțiuni antibiotice pentru tulpinile sensibile: Pentru enterococii sensibili la penicilină, ampicilina sau amoxicilina reprezintă antibioticele de primă linie. Ampicilina are o activitate superioară față de penicilina G împotriva enterococilor, cu concentrații minime inhibitorii (CMI) de 2-4 ori mai mici. Pentru infecțiile urinare necomplicate, monoterapia cu ampicilină sau amoxicilină este de obicei suficientă datorită concentrațiilor urinare ridicate ale acestor antibiotice. În cazul tulpinilor producătoare de beta-lactamaze (rare la enterococi), combinațiile beta-lactamină/inhibitor de beta-lactamază precum ampicilina/sulbactam sau amoxicilina/acid clavulanic sunt eficiente. Pentru pacienții cu alergie la penicilină, vancomicina reprezintă alternativa standard pentru tulpinile sensibile. Nitrofurantoina este eficientă pentru infecțiile urinare cauzate de enterococi sensibili, inclusiv pentru multe tulpini rezistente la vancomicină. Fosfomicina, administrată în doză unică, poate fi eficientă pentru cistita necomplicată cauzată de enterococi sensibili.

Tratamentul infecțiilor enterococice rezistente: Infecțiile cauzate de enterococi rezistenți la vancomicină (VRE) reprezintă o provocare terapeutică semnificativă. Linezolidul, un antibiotic oxazolidinonă, este bacteriostatic împotriva enterococilor și este aprobat pentru tratamentul infecțiilor cu VRE, inclusiv bacteriemie. Disponibilitatea sa atât în formă intravenoasă cât și orală reprezintă un avantaj pentru terapia secvențială. Daptomicina, un lipopeptid ciclic, are activitate bactericidă împotriva enterococilor, inclusiv VRE, și este utilizată frecvent pentru bacteriemie și endocardită. Dozele mai mari de daptomicină (8-12 mg/kg/zi) sunt recomandate pentru infecțiile enterococice severe. Tigeciclina, o glicilciclină, are activitate împotriva VRE și poate fi utilizată pentru infecții intra-abdominale și de țesuturi moi, dar nu pentru bacteriemie din cauza concentrațiilor serice scăzute. Antibioticele mai noi cu activitate împotriva VRE includ tedizolid (o oxazolidinonă de generație nouă), oritavancina și dalbavancina (lipoglicopeptide cu durată lungă de acțiune), și eravacicina (o fluorociclină). Pentru multe infecții cu VRE, combinațiile de antibiotice pot fi necesare pentru a preveni dezvoltarea rezistenței în timpul tratamentului.

Tratamentul infecțiilor tractului urinar: Infecțiile urinare cauzate de enterococi sunt de obicei tratate cu monoterapie antibiotică, fără necesitatea terapiei bactericide sau combinate. Pentru cistita necomplicată cauzată de tulpini sensibile, ampicilina sau amoxicilina orală timp de 5-7 zile este tratamentul standard. Nitrofurantoina reprezintă o alternativă eficientă, inclusiv pentru multe tulpini de VRE, și este administrată timp de 5-7 zile. Fosfomicina în doză unică poate fi eficientă pentru cistita necomplicată. Pentru pielonefrită, terapia inițială parenterală cu ampicilină sau vancomicină (pentru tulpini rezistente la ampicilină) este recomandată, urmată de terapie orală după ameliorarea clinică. Infecțiile urinare asociate cateterelor necesită adesea îndepărtarea sau schimbarea cateterului, pe lângă antibioterapie. Pentru infecțiile urinare recurente, profilaxia cu doze mici de nitrofurantoină sau alte antibiotice poate fi considerată, deși există riscul dezvoltării rezistenței.

Tratamentul endocarditei: Endocardita enterococică necesită terapie bactericidă combinată pentru eradicarea infecției. Regimul standard pentru endocardita cauzată de enterococi sensibili la ampicilină și fără rezistență de nivel înalt la aminoglicozide constă în ampicilină sau penicilină G plus gentamicină timp de 4-6 săptămâni. Această combinație produce un efect sinergic bactericid. Pentru tulpinile cu rezistență de nivel înalt la gentamicină, dar sensibile la streptomicină, combinația ampicilină plus streptomicină poate fi utilizată. O alternativă pentru tulpinile E. faecalis sensibile la ampicilină, dar cu rezistență de nivel înalt la aminoglicozide, este combinația ampicilină plus ceftriaxonă timp de 6 săptămâni, care a demonstrat eficacitate similară cu regimurile bazate pe aminoglicozide, dar cu toxicitate renală redusă. Pentru endocardita cauzată de VRE, opțiunile includ linezolid, daptomicină în doze mari (posibil în combinație cu ampicilină sau ceftarolină pentru a preveni dezvoltarea rezistenței) sau combinații de antibiotice bazate pe testele de sensibilitate. Intervenția chirurgicală de înlocuire valvulară poate fi necesară în cazurile complicate cu insuficiență cardiacă, abcese perivalvulare, embolii sistemice multiple sau eșec al terapiei medicale.

Tratamentul meningitei: Meningita enterococică este o infecție rară, dar gravă, care necesită terapie agresivă. Tratamentul empiric inițial pentru meningita enterococică suspectată include vancomicină plus o cefalosporină de generația a treia, până la obținerea rezultatelor culturilor și a testelor de sensibilitate. Pentru tulpinile sensibile la ampicilină, ampicilina în doze mari (2 g la fiecare 4 ore) este tratamentul de elecție, posibil în combinație cu gentamicină pentru efect sinergic. Pentru meningita cauzată de VRE, linezolidul reprezintă o opțiune bună datorită penetrării sale adecvate în lichidul cefalorahidian. Daptomicina are o penetrare limitată în lichidul cefalorahidian, dar poate fi considerată în combinație cu alte antibiotice. În cazurile refractare, administrarea intratecală sau intraventriculară de antibiotice (vancomicină, gentamicină) poate fi necesară. Dacă meningita este asociată cu un șunt ventriculo-peritoneal sau alt dispozitiv neurochirurgical, îndepărtarea acestuia este adesea necesară pentru rezoluția infecției. Durata tratamentului pentru meningita enterococică este de obicei 2-3 săptămâni, în funcție de răspunsul clinic și de sterilizarea lichidului cefalorahidian.

Antibiotice noi și direcții viitoare: Dezvoltarea rezistenței la antibioticele existente a stimulat cercetarea de noi agenți antimicrobieni activi împotriva enterococilor multirezistenți. Tedizolid, o oxazolidinonă de generație nouă, are activitate îmbunătățită împotriva enterococilor comparativ cu linezolidul și necesită administrare o dată pe zi. Lipoglicopeptidele cu durată lungă de acțiune, precum oritavancina și dalbavancina, au activitate împotriva multor tulpini de enterococi, inclusiv unele VRE, și permit administrarea la intervale extinse (săptămânal sau chiar mai rar). Eravaciclina, o fluorociclină, are activitate împotriva enterococilor multirezistenți și a fost aprobată pentru infecțiile intra-abdominale complicate. Alte antibiotice în dezvoltare includ inhibitori de LpxC (care vizează biosinteza lipopolizaharidelor), inhibitori de FabI (care vizează sinteza acizilor grași) și bacteriofagi terapeutici. Abordările imunoterapeutice, precum vaccinurile și anticorpii monoclonali împotriva factorilor de virulență enterococici, reprezintă direcții promițătoare de cercetare. Strategiile de perturbarea a biofilmului, inclusiv utilizarea de enzime care degradează matricea extracelulară sau inhibitori ai comunicării intercelulare (quorum sensing), sunt, de asemenea, investigate pentru a îmbunătăți eficacitatea antibioticelor împotriva infecțiilor enterococice asociate biofilmului.

Prevenirea și controlul infecțiilor enterococice

Prevenirea și controlul infecțiilor enterococice, în special a celor cauzate de tulpini rezistente la antibiotice, necesită o abordare multifațetată care să includă măsuri de igienă, precauții de contact, curățarea mediului, gestionarea adecvată a antibioticelor și strategii de supraveghere.

Igiena mâinilor: Igiena adecvată a mâinilor reprezintă cea mai importantă măsură pentru prevenirea transmiterii enterococilor în mediul spitalicesc. Personalul medical trebuie să practice igiena mâinilor conform celor „5 momente” definite de Organizația Mondială a Sănătății: înainte de contactul cu pacientul, înainte de proceduri aseptice, după expunerea la fluide corporale, după contactul cu pacientul și după contactul cu mediul pacientului. Spălarea mâinilor cu apă și săpun este recomandată când mâinile sunt vizibil murdare sau contaminate cu materiale proteice, după utilizarea toaletei și în cazul expunerii suspectate sau dovedite la organisme formatoare de spori. Dezinfectarea mâinilor cu soluții pe bază de alcool este preferată în majoritatea situațiilor clinice datorită eficacității superioare împotriva majorității patogenilor, inclusiv enterococi, și a complianței îmbunătățite. Programele educaționale continue, monitorizarea complianței și feedback-ul sunt esențiale pentru îmbunătățirea practicilor de igienă a mâinilor în rândul personalului medical.

Precauții de contact: Precauțiile de contact sunt recomandate pentru pacienții colonizați sau infectați cu enterococi rezistenți la vancomicină (VRE) pentru a preveni transmiterea nosocomială. Aceste precauții includ plasarea pacientului într-o cameră individuală sau cohorta cu alți pacienți cu VRE, utilizarea de mănuși și halate de unică folosință la intrarea în camera pacientului și îndepărtarea acestora înainte de părăsirea camerei, limitarea transportului și mișcării pacientului în afara camerei la situații esențiale din punct de vedere medical, și utilizarea de echipamente dedicate (stetoscop, termometru, tensiometru) care rămân în camera pacientului. Semnalizarea adecvată la intrarea în camera pacientului și educarea vizitatorilor privind precauțiile necesare sunt, de asemenea, importante. Durata optimă a precauțiilor de contact pentru pacienții colonizați cu VRE rămâne controversată, unele instituții menținându-le pe durata întregii spitalizări sau până când culturile de supraveghere negative confirmă eliminarea colonizării, în timp ce altele au adoptat abordări mai relaxate bazate pe evaluarea riscului.

Curățarea mediului: Enterococii pot supraviețui pe suprafețe din mediul spitalicesc timp de săptămâni sau luni, servind ca rezervor pentru transmiterea nosocomială. Curățarea și dezinfectarea riguroasă a mediului pacientului sunt esențiale pentru controlul infecțiilor enterococice. Suprafețele frecvent atinse din camera pacientului (bare de pat, mese de noapte, butoane de apel, mânere de uși, robinete) necesită curățare și dezinfectare cel puțin zilnic și la externarea pacientului. Dezinfectanții eficienți împotriva enterococilor includ compușii cuaternari de amoniu, produsele pe bază de clor, peroxidul de hidrogen accelerat și amestecurile de peroxid de hidrogen cu acid peracetic. Echipamentele medicale partajate trebuie curățate și dezinfectate între utilizările la diferiți pacienți. Tehnologiile suplimentare de dezinfectare a mediului, precum sistemele cu lumină ultravioletă și dispozitivele cu vapori de peroxid de hidrogen, pot fi utilizate pentru dezinfectarea terminală a camerelor după externarea pacienților colonizați sau infectați cu VRE. Monitorizarea calității curățeniei prin inspecții vizuale, marcaje fluorescente sau culturi de mediu poate îmbunătăți eficacitatea procedurilor de curățare.

Gestionarea antibioticelor: Utilizarea judicioasă a antibioticelor este esențială pentru prevenirea emergenței și răspândirii enterococilor rezistenți. Programele de gestionare a antibioticelor (antimicrobial stewardship) vizează optimizarea utilizării antibioticelor prin selecția adecvată a agenților, dozelor, căilor de administrare și duratei tratamentului. Strategiile specifice includ restricționarea utilizării anumitor antibiotice (precum vancomicina, cefalosporinele de generația a treia și antibioticele anti-anaerobe) care sunt asociate cu selecția enterococilor rezistenți, implementarea de ghiduri instituționale pentru terapia empirică bazate pe epidemiologia locală, revizuirea prospectivă cu feedback a prescripțiilor de antibiotice, și de-escaladarea terapiei pe baza rezultatelor culturilor și a evoluției clinice. Evitarea tratamentului antibioticelor pentru bacteriuria asimptomatică și pentru colonizarea fără infecție activă poate reduce presiunea selectivă asupra enterococilor. Educarea prescriptorilor privind utilizarea adecvată a antibioticelor și consecințele utilizării inadecvate este, de asemenea, importantă. Studiile au demonstrat că implementarea programelor robuste de gestionare a antibioticelor poate reduce incidența infecțiilor cu enterococi rezistenți la vancomicină.

Strategii de supraveghere: Supravegherea activă pentru detectarea colonizării cu enterococi rezistenți la vancomicină este recomandată în multe instituții, în special în unități cu endemicitate ridicată sau în timpul focarelor. Culturile de supraveghere sunt de obicei recoltate din rectum sau din materiile fecale, utilizând tampoane rectale sau perianale. Mediile selective precum agar bile-esculină-vancomicină facilitează detectarea VRE. Metodele moleculare rapide, precum PCR, pot accelera identificarea pacienților colonizați, permițând implementarea promptă a precauțiilor de contact. Strategiile de supraveghere variază de la screeningul universal al tuturor pacienților la internare până la abordări țintite focalizate pe pacienții cu risc ridicat (precum cei transferați din alte instituții, cu spitalizări recente, cu expunere anterioară la antibiotice cu spectru larg sau cu internări în unități de terapie intensivă). Supravegherea continuă a ratelor de infecție cu enterococi și a profilurilor de rezistență la antibiotice este esențială pentru detectarea tendințelor și a focarelor emergente. Feedback-ul regulat către personalul clinic privind ratele de infecție și complianța la măsurile de control al infecțiilor poate motiva îmbunătățirea practicilor.

Gestionarea focarelor de VRE: Focarele de enterococi rezistenți la vancomicină necesită o abordare coordonată și agresivă pentru control. Elementele esențiale ale gestionării focarelor includ: intensificarea supravegherii prin screeningul activ al pacienților pentru colonizare, implementarea riguroasă a precauțiilor de contact pentru toți pacienții colonizați sau infectați, consolidarea igienei mâinilor și a practicilor de curățare a mediului, restricționarea utilizării antibioticelor asociate cu selecția VRE, cohorta pacienților și a personalului când este posibil, și educarea intensificată a personalului privind măsurile de control al infecțiilor. Investigarea epidemiologică a focarului, inclusiv tipizarea moleculară a izolatelor pentru a determina relațiile clonale, poate ghida intervențiile de control. Închiderea temporară a unităților pentru curățare terminală poate fi necesară în focarele severe sau persistente. Comunicarea și colaborarea între echipa de control al infecțiilor, personalul clinic, laboratorul de microbiologie și administrația spitalului sunt esențiale pentru gestionarea eficientă a focarelor. Raportarea focarelor către autoritățile de sănătate publică și colaborarea cu alte instituții medicale din regiune pot preveni răspândirea inter-instituțională a tulpinilor epidemice.