Vasopresina: structura, functii si aplicatii clinice

Vasopresina acționează prin intermediul a trei tipuri de receptori (V1a, V1b și V2), fiecare mediind efecte fiziologice distincte. Tulburările legate de secreția sau acțiunea vasopresinei pot duce la afecțiuni precum diabetul insipid, sindromul secreției inadecvate de ADH și pot juca un rol important în insuficiența cardiacă. În practica medicală, vasopresina și analogii săi sunt utilizați pentru tratamentul diabetului insipid, șocului vasodilatator și al unor tulburări de coagulare.

Structura și producția vasopresinei

Vasopresina este un hormon peptidic complex, produs printr-un proces fiziologic riguros controlat, care implică sinteza în hipotalamus, transportul axonal și eliberarea din neurohipofiza ca răspuns la stimuli specifici.

Structura chimică și clasificarea: Vasopresina este un nonapeptid ciclic format din nouă aminoacizi, dintre care șase formează un inel prin intermediul unei punți disulfurice între resturile de cisteină din pozițiile 1 și 6. La om, vasopresina conține arginină în poziția 8, fiind astfel denumită și arginină-vasopresină. Această structură este esențială pentru funcționalitatea hormonului, permițând legarea specifică de receptorii săi. Vasopresina face parte din familia hormonilor neurohipofizari, alături de oxitocină, de care diferă doar prin doi aminoacizi. Această similaritate structurală explică parțial suprapunerea unor efecte fiziologice ale celor doi hormoni.

Sinteza hipotalamică: Procesul de sinteză a vasopresinei începe în neuronii magnocelulari din nucleii supraoptici și paraventriculari ai hipotalamusului. Inițial, se sintetizează un preprohormon de dimensiuni mari, numită prepropresofizină, care conține secvența vasopresinei, neurofizina II și un glicopeptid. Acest preprohormon este procesat în reticulul endoplasmatic și aparatul Golgi, unde are loc clivarea peptidei semnal și formarea prohormonului. Procesarea continuă pe parcursul transportului axonal, rezultând în final vasopresina matură, neurofizina II și glicopeptidul. Aceste componente rămân asociate noncovalent în granulele secretorii până la eliberarea lor.

Transportul către neurohipofiză: După sinteza în corpii celulari ai neuronilor hipotalamici, prohormonul vasopresinei este transportată de-a lungul axonilor acestor neuroni prin tractul hipotalamo-hipofizar către terminațiile nervoase din neurohipofiza. Acest transport axonal se realizează prin intermediul veziculelor secretorii, care conțin atât vasopresina cât și neurofizina II. Transportul este un proces activ, dependent de energia furnizată de ATP și de proteinele motoare precum kinezina. Pe parcursul acestui transport, are loc maturarea finală a hormonului prin acțiunea unor endopeptidaze specifice, care separă vasopresina de neurofizina II, deși cele două rămân asociate noncovalent în interiorul veziculelor.

Mecanismele de eliberare: Eliberarea vasopresinei din terminațiile nervoase ale neuronilor hipotalamici în circulația sistemică este un proces complex, declanșat de potențiale de acțiune care se propagă de-a lungul axonilor. Când aceste potențiale ajung la terminațiile nervoase, determină deschiderea canalelor de calciu voltaj-dependente, permițând influxul de calciu în terminal. Creșterea concentrației intracelulare de calciu declanșează fuziunea veziculelor secretorii cu membrana plasmatică și eliberarea conținutului lor în spațiul perivascular. Vasopresina difuzează apoi în capilarele fenestrate ale neurohipofizei, intrând în circulația sistemică. Acest proces de exocitoză este modulat de numeroși factori, inclusiv de neuropeptide, neurotransmițători și hormoni care pot amplifica sau inhiba eliberarea vasopresinei.

Funcțiile fiziologice ale vasopresinei

Vasopresina îndeplinește multiple roluri fiziologice esențiale, de la reglarea echilibrului hidric până la influențarea funcțiilor cardiovasculare și neurologice, fiind un element cheie în menținerea homeostaziei organismului.

Reglarea homeostaziei apei: Funcția principală a vasopresinei este reglarea reabsorbției apei la nivelul rinichilor. Când osmolaritatea plasmatică crește peste valoarea normală de 280-295 mOsm/kg, osmoreceptorii hipotalamici stimulează eliberarea de vasopresină. Aceasta acționează asupra receptorilor V2 din tubii colectori renali, activând o cascadă de semnalizare care duce la inserția canalelor de apă aquaporina-2 în membrana apicală a celulelor principale. Acest proces crește permeabilitatea tubilor colectori pentru apă, permițând reabsorbția acesteia din urina primară înapoi în circulația sanguină. Rezultatul este formarea unei urine concentrate și conservarea apei în organism, ceea ce ajută la normalizarea osmolarității plasmatice și la menținerea volumului sanguin adecvat.

Reglarea tensiunii arteriale: Vasopresina joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale, în special în situații de hipovolemie sau hipotensiune. La concentrații fiziologice normale, efectul vasopresinei asupra tensiunii arteriale este minim. Însă, în condiții de stres hemodinamic, concentrația plasmatică a vasopresinei crește semnificativ, determinând vasoconstricție prin activarea receptorilor V1a de la nivelul musculaturii netede vasculare. Această vasoconstricție este mai pronunțată la nivelul vaselor de rezistență din piele, mușchi scheletici, țesut adipos și splanhnic, dar mai puțin evidentă în circulația coronariană și cerebrală. Efectul net este creșterea rezistenței vasculare periferice și, implicit, a tensiunii arteriale, contribuind astfel la menținerea perfuziei organelor vitale în situații de urgență hemodinamică.

Efectele cardiovasculare: Pe lângă efectele vasoconstrictoare directe, vasopresina influențează sistemul cardiovascular prin multiple mecanisme. Aceasta potențează efectul baroreflexelor, crescând sensibilitatea baroreceptorilor și amplificând răspunsul vagal, ceea ce duce la bradicardie. De asemenea, vasopresina modulează contractilitatea miocardică, având efecte inotrope negative la concentrații mari. În șocul septic sau alte forme de șoc vasodilatator, vasopresina joacă un rol terapeutic important prin restabilirea tonusului vascular și sensibilizarea vaselor la efectele catecolaminelor. Interesant este faptul că, în anumite condiții, vasopresina poate induce și vasodilatație coronariană și pulmonară prin stimularea eliberării de oxid nitric din endoteliul vascular.

Funcțiile neurologice: La nivel central, vasopresina acționează ca neuromodulator, influențând diverse funcții cognitive și comportamentale. Aceasta este implicată în procesele de învățare și memorare, în special în consolidarea memoriei sociale și spațiale. Studiile au demonstrat că vasopresina modulează comportamentul social, agresivitatea și formarea legăturilor de atașament. De asemenea, aceasta influențează ritmul circadian prin acțiunea sa asupra nucleului suprachiasmatic. La nivel molecular, efectele neurologice ale vasopresinei sunt mediate predominant prin receptorii V1a și V1b distribuiți în diverse regiuni cerebrale, inclusiv amigdala, hipocampul și cortexul prefrontal, unde modulează transmisia sinaptică și excitabilitatea neuronală.

Rolul în răspunsul la stres: Vasopresina reprezintă un component important al răspunsului neuroendocrin la stres, acționând în sinergie cu hormonul eliberator de corticotropină (CRH) pentru a stimula secreția de hormon adrenocorticotrop (ACTH) din hipofiza anterioară. Acest efect este mediat prin receptorii V1b localizați pe celulele corticotrope hipofizare. ACTH-ul stimulează ulterior eliberarea de glucocorticoizi din cortexul suprarenal, completând astfel axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală. În situații de stres acut, cum ar fi traumatismele, hemoragiile sau intervențiile chirurgicale majore, nivelurile plasmatice de vasopresină cresc semnificativ, contribuind atât la răspunsul hemodinamic cât și la cel metabolic. Această creștere a vasopresinei în condiții de stres facilitează adaptarea organismului la situații de urgență prin conservarea apei, menținerea tensiunii arteriale și mobilizarea resurselor energetice.

Receptorii vasopresinei și semnalizarea

Efectele biologice diverse ale vasopresinei sunt mediate prin interacțiunea cu receptori specifici și activarea unor căi de semnalizare intracelulară complexe, care traduc semnalul hormonal în răspunsuri fiziologice adaptate.

Receptori

Receptorii V1a și funcțiile lor: Receptorii V1a sunt distribuiți pe scară largă în organism, fiind localizați predominant la nivelul musculaturii netede vasculare, miocard, trombocite, hepatocite și în diverse regiuni ale sistemului nervos central. Acești receptori aparțin familiei receptorilor cuplați cu proteine G și mediază multe dintre efectele vasoconstrictoare și hemodinamice ale vasopresinei. La nivel vascular, activarea receptorilor V1a determină contracția musculaturii netede, contribuind la creșterea rezistenței vasculare periferice și a tensiunii arteriale. În ficat, stimularea acestor receptori crește glicogenoliza și gluconeogeneza, participând astfel la reglarea glicemiei. În sistemul nervos central, receptorii V1a modulează comportamentul social, agresivitatea și formarea legăturilor de atașament, fiind implicați și în reglarea temperaturii corporale și a ritmului circadian.

Receptorii V1b (V3) și funcțiile lor: Receptorii V1b, cunoscuți și sub denumirea de V3, sunt exprimați predominant în hipofiza anterioară, dar au fost identificați și în alte țesuturi, inclusiv în pancreas, suprarenale și diverse regiuni cerebrale. În hipofiza anterioară, acești receptori mediază efectul stimulator al vasopresinei asupra secreției de ACTH, acționând sinergic cu CRH. Această acțiune face din vasopresină un component important al răspunsului neuroendocrin la stres. La nivel pancreatic, receptorii V1b sunt implicați în reglarea secreției de insulină și glucagon, contribuind la homeostazia glucozei. În sistemul nervos central, receptorii V1b modulează comportamentele legate de stres și anxietate, precum și procesele cognitive și mnezice. Disfuncțiile acestor receptori au fost asociate cu tulburări afective și de anxietate.

Receptorii V2 și efectele renale: Receptorii V2 sunt localizați predominant la nivelul tubilor colectori renali, unde mediază efectul antidiuretic al vasopresinei. Aceștia sunt receptori cuplați cu proteine G stimulatoare (Gs), a căror activare duce la creșterea concentrației intracelulare de AMP ciclic (cAMP). Creșterea nivelului de cAMP activează protein kinaza A, care fosforilează veziculele intracelulare ce conțin canalele de apă aquaporina-2, determinând translocarea acestora în membrana apicală a celulelor principale din tubii colectori. Acest proces crește permeabilitatea membranei pentru apă, permițând reabsorbția acesteia din lumenul tubular în circulația sanguină. Rezultatul net este reducerea volumului urinar și formarea unei urine concentrate. Mutațiile genei receptorului V2 sau disfuncțiile în calea de semnalizare asociată pot duce la diabetul insipid nefrogen, caracterizat prin incapacitatea rinichilor de a concentra urina.

Căile de semnalizare

Mecanismele dependente de cAMP: Această cale de semnalizare este activată predominant prin stimularea receptorilor V2 din tubii colectori renali. Legarea vasopresinei de receptorii V2 determină activarea proteinei G stimulatoare (Gs), care la rândul său activează adenilat ciclaza. Această enzimă catalizează conversia ATP-ului în AMP ciclic (cAMP), un important mesager secundar intracelular. Creșterea concentrației de cAMP activează protein kinaza A (PKA), care fosforilează diverse proteine țintă, inclusiv veziculele intracelulare ce conțin aquaporina-2. Fosforilarea determină translocarea acestor vezicule și inserția canalelor de apă în membrana apicală a celulelor tubulare. Această cale de semnalizare este esențială pentru efectul antidiuretic al vasopresinei și reprezintă principalul mecanism prin care hormonul reglează reabsorbția apei la nivel renal.

Semnalizarea IP3 și calciului: Această cale de semnalizare este activată predominant prin stimularea receptorilor V1a și V1b. Legarea vasopresinei de acești receptori determină activarea proteinei G de tip Gq, care stimulează fosfolipaza C. Această enzimă catalizează hidroliza fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfatului (PIP2) în inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG). IP3 se leagă de receptorii specifici de pe reticulul endoplasmatic, determinând eliberarea calciului din depozitele intracelulare. DAG, împreună cu calciul, activează protein kinaza C (PKC), care fosforilează diverse proteine țintă. Creșterea concentrației intracelulare de calciu determină contracția musculaturii netede vasculare, fiind responsabilă de efectul vasoconstrictor al vasopresinei. De asemenea, această cale de semnalizare mediază efectele vasopresinei asupra glicogenolizei hepatice, agregării plachetare și secreției de ACTH.

Reglarea secreției de vasopresină

Secreția de vasopresină este controlată printr-un sistem complex de mecanisme fiziologice care răspund la modificări ale osmolarității plasmatice, volumului sanguin și altor factori, asigurând menținerea homeostaziei hidroelectrolitice și hemodinamice.

Reglarea osmotică: Osmolaritatea plasmatică reprezintă cel mai important factor care controlează secreția de vasopresină. Osmoreceptorii localizați în nucleul supraoptic și regiunea anteroventrală a hipotalamusului detectează modificările osmolarității plasmatice cu o sensibilitate remarcabilă. O creștere a osmolarității plasmatice cu doar 1-2% peste valoarea normală de 280-295 mOsm/kg este suficientă pentru a stimula secreția de vasopresină. Relația dintre osmolaritatea plasmatică și concentrația vasopresinei este aproape liniară peste pragul de stimulare. Acest mecanism de reglare asigură menținerea osmolarității plasmatice în limite foarte strânse, esențială pentru funcționarea normală a celulelor, în special a neuronilor, care sunt deosebit de sensibili la modificările volumului celular induse de schimbările osmotice.

Reglarea volumului și presiunii: Volumul sanguin și presiunea arterială reprezintă factori importanți în reglarea secreției de vasopresină, deși sunt mai puțin sensibili comparativ cu osmolaritatea. Baroreceptorii de volum localizați în atriul stâng și baroreceptorii de presiune din arcul aortic și sinusul carotidian detectează modificările volumului sanguin și ale presiunii arteriale. O scădere a volumului sanguin cu aproximativ 10% sau a presiunii arteriale cu 5-10% stimulează semnificativ secreția de vasopresină. Acest mecanism devine deosebit de important în situații de hipovolemie severă, cum ar fi hemoragiile, când concentrația plasmatică a vasopresinei poate crește de până la 100 de ori peste valorile bazale. Efectul hipovolemiei asupra secreției de vasopresină predomină asupra efectului osmolarității, astfel încât în situații de hipovolemie severă, vasopresina va fi secretată chiar dacă osmolaritatea plasmatică este scăzută.

Mecanismele baroreceptorilor: Baroreceptorii sunt mecanoreceptori specializați localizați în peretele vaselor mari și în atrii, care detectează modificările presiunii și volumului sanguin. Baroreceptorii de înaltă presiune din sinusul carotidian și arcul aortic monitorizează presiunea arterială, în timp ce baroreceptorii de joasă presiune din atriul stâng și venele pulmonare monitorizează volumul sanguin. În condiții normale, impulsurile nervoase transmise de la acești receptori prin nervii vagi și glosofaringieni exercită un efect inhibitor tonic asupra secreției de vasopresină. Când presiunea arterială sau volumul sanguin scad, frecvența impulsurilor nervoase de la baroreceptori se reduce, diminuând inhibiția tonică și permițând creșterea secreției de vasopresină. Această cale neurală complexă implică nucleul tractului solitar, nucleul dorsal al vagului și regiuni hipotalamice specifice, asigurând o reglare fină a secreției de vasopresină în funcție de statusul hemodinamic.

Influența angiotensinei II: Angiotensina II, un component cheie al sistemului renină-angiotensină-aldosteron, stimulează secreția de vasopresină prin acțiunea sa directă asupra neuronilor vasopresinergici din hipotalamus. Receptorii pentru angiotensina II sunt exprimați pe neuronii din nucleii supraoptici și paraventriculari, iar legarea angiotensinei II de acești receptori crește activitatea electrică a neuronilor și secreția de vasopresină. Acest mecanism reprezintă o cale importantă prin care scăderea volumului sanguin sau a presiunii arteriale stimulează secreția de vasopresină, complementând efectul baroreceptorilor. Angiotensina II potențează, de asemenea, setea, care împreună cu efectul antidiuretic al vasopresinei, contribuie la restabilirea volumului sanguin și a presiunii arteriale în situații de hipovolemie sau hipotensiune.

Efectele stresului și durerii: Stresul fizic și emoțional, precum și durerea, sunt stimuli puternici ai secreției de vasopresină. Diverse tipuri de stres, inclusiv traumatismele, intervențiile chirurgicale, hipoglicemia, hipoxia și durerea intensă, determină creșteri semnificative ale concentrației plasmatice a vasopresinei. Aceste efecte sunt mediate prin căi neurale complexe care implică structuri cerebrale precum amigdala, hipocampul și cortexul prefrontal, care transmit semnale către hipotalamus. Eliberarea de vasopresină indusă de stres contribuie la răspunsul adaptativ al organismului, facilitând conservarea apei, menținerea presiunii arteriale și activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Acest răspuns este integrat cu alte componente ale reacției de stres, inclusiv activarea sistemului nervos simpatic și secreția de catecolamine, formând un răspuns coordonat la situațiile de urgență.

Influențele farmacologice: Numeroase substanțe farmacologice influențează secreția de vasopresină. Alcoolul etilc este un inhibitor puternic al secreției de vasopresină, explicând efectul său diuretic. Morfina și alte opioide stimulează secreția de vasopresină, în timp ce antagoniștii opioizi, precum naloxona, o inhibă. Anestezicele volatile, barbituricele și benzodiazepinele tind să inhibe secreția de vasopresină. Nicotina, în schimb, stimulează eliberarea acestui hormon. Unele medicamente antihipertensive, precum clonidina și beta-blocantele, pot influența secreția de vasopresină prin efectele lor asupra sistemului nervos autonom și baroreceptorilor. Aceste interacțiuni farmacologice sunt importante în practica clinică, putând explica anumite efecte secundare ale medicamentelor sau fiind utilizate terapeutic în managementul tulburărilor legate de vasopresină.

Fiziopatologia tulburărilor vasopresinei

Dereglările în secreția sau acțiunea vasopresinei pot duce la diverse afecțiuni clinice, caracterizate prin tulburări ale echilibrului hidric și electrolitic, cu implicații importante pentru funcționarea organismului.

Diabetul insipid central: Această afecțiune rezultă din deficitul de secreție a vasopresinei, cauzat de leziuni ale hipotalamusului sau tractului hipotalamo-hipofizar. Etiologia include traumatisme cranio-cerebrale, tumori cerebrale, intervenții neurochirurgicale, afecțiuni inflamatorii sau autoimune și cauze idiopatice. Caracteristica principală a diabetului insipid central este poliuria masivă (producerea a 3-20 litri de urină pe zi), cu urină diluată (osmolaritate urinară < 300 mOsm/kg) și polidipsie compensatorie intensă. În absența vasopresinei, tubii colectori renali rămân impermeabili pentru apă, ducând la excreția unei cantități mari de urină diluată. Dacă aportul de apă nu compensează pierderile urinare, apare deshidratarea cu hipernatremie. Diagnosticul se bazează pe demonstrarea incapacității de concentrare a urinei în condiții de restricție hidrică și normalizarea acestei capacități după administrarea de desmopresină, un analog sintetic al vasopresinei.

Diabetul insipid nefrogen: Această formă de diabet insipid este caracterizată prin rezistența rinichilor la acțiunea vasopresinei, în ciuda secreției normale sau chiar crescute a hormonului. Cauzele pot fi genetice sau dobândite. Formele genetice includ mutații ale genei receptorului V2 (transmisă X-linkat) sau ale genei aquaporinei-2. Cauzele dobândite includ afecțiuni renale cronice, hipercalcemia, hipokaliemia, obstrucția tractului urinar și efectele adverse ale unor medicamente (litiu, demeclocicină, amfotericină B). Clinic, diabetul insipid nefrogen se manifestă similar cu forma centrală, prin poliurie și polidipsie, dar se diferențiază prin absența răspunsului la administrarea de desmopresină. Tratamentul cauzal, când este posibil, poate ameliora simptomele, iar restricția de sodiu și utilizarea diureticelor tiazidice pot reduce volumul urinar prin mecanisme independente de vasopresină.

Sindromul secreției inadecvate de ADH (SIADH): SIADH reprezintă o tulburare caracterizată prin secreția excesivă și neadecvată de vasopresină, în absența stimulilor fiziologici precum hipovolemia sau hiperosmolaritatea. Acest lucru duce la retenție de apă, hiponatremie diluțională și producerea unei urine inadecvat concentrate raportat la osmolaritatea plasmatică scăzută. Cauzele SIADH includ afecțiuni ale sistemului nervos central (traumatisme, tumori, infecții, accidente vasculare cerebrale), tumori maligne (în special carcinomul pulmonar cu celule mici), afecțiuni pulmonare (pneumonii, tuberculoză), medicamente (antidepresive, antiepileptice, antineoplazice) și intervenții chirurgicale. Manifestările clinice sunt determinate predominant de hiponatremie și includ greață, cefalee, letargie, confuzie, convulsii și, în cazuri severe, comă și deces. Tratamentul vizează corectarea hiponatremiei prin restricție hidrică, administrare de soluții saline hipertone în cazurile severe și utilizarea antagoniștilor receptorilor V2 (vaptani) în cazurile refractare.

Vasopresina în insuficiența cardiacă: În insuficiența cardiacă, nivelurile plasmatice de vasopresină sunt adesea crescute, în ciuda volumului sanguin expandat, reprezentând o adaptare neadecvată care contribuie la fiziopatologia bolii. Această secreție neadecvată de vasopresină este determinată de activarea baroreceptorilor de înaltă presiune ca răspuns la scăderea debitului cardiac și a presiunii arteriale, precum și de activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Vasopresina contribuie la retenția de apă, agravând congestia pulmonară și periferică, și crește rezistența vasculară periferică, amplificând postsarcina ventriculului stâng. De asemenea, vasopresina potențează efectele adverse ale activării neurohormonale din insuficiența cardiacă, contribuind la remodelarea cardiacă și progresia bolii. Antagoniștii receptorilor V2 au fost studiați ca potențiale terapii în insuficiența cardiacă congestivă, demonstrând eficacitate în corectarea hiponatremiei și reducerea congestiei, deși impactul asupra prognosticului rămâne controversat.

Aplicațiile clinice ale vasopresinei și analogii ei

Vasopresina și analogii săi au dobândit un rol important în practica medicală, fiind utilizați în tratamentul diverselor afecțiuni, de la tulburări ale echilibrului hidric până la situații de urgență hemodinamică.

Aplicații clinice

Tratamentul diabetului insipid: În diabetul insipid central, terapia de substituție cu desmopresină (1-deamino-8-D-arginină vasopresină, DDAVP), un analog sintetic al vasopresinei, reprezintă tratamentul standard. Desmopresina are o acțiune antidiuretică prelungită (8-12 ore) și efecte vasoconstrictoare minime comparativ cu vasopresina naturală, ceea ce reduce riscul de efecte adverse cardiovasculare. Aceasta poate fi administrată pe cale orală, intranazală sau parenterală, în funcție de severitatea afecțiunii și preferințele pacientului. Dozele sunt individualizate pentru a obține un control adecvat al diurezei, evitând atât poliuria cât și retenția excesivă de apă care poate duce la hiponatremie. Monitorizarea regulată a osmolarității urinare și plasmatice, precum și a electroliților serici, este esențială pentru ajustarea terapiei și prevenirea complicațiilor.

Managementul șocului vasodilatator: Vasopresina a devenit un agent important în tratamentul șocului vasodilatator refractar la catecolamine, cum ar fi șocul septic, șocul anafilactic sau șocul post-cardiotomie. În aceste condiții, nivelurile endogene de vasopresină sunt inițial crescute, dar scad ulterior (deficiența relativă de vasopresină), contribuind la vasodilatația periferică refractară. Administrarea de vasopresină exogenă în doze mici (0,01-0,04 U/min) restabilește tonusul vascular, crește sensibilitatea la catecolamine și permite reducerea dozelor de noradrenalină, limitând astfel efectele adverse ale acesteia. Spre deosebire de catecolamine, vasopresina menține perfuzia renală și splanhică, ceea ce poate ameliora funcția organelor în șoc. Ghidurile actuale recomandă utilizarea vasopresinei ca agent vasopresor de linia a doua în șocul septic, după noradrenalină.

Utilizarea în stopul cardiac: Vasopresina a fost studiată ca alternativă sau adjuvant la adrenalină în resuscitarea cardiopulmonară. Mecanismul său de acțiune în stopul cardiac include vasoconstricția coronariană și periferică, care redirecționează sângele către organele vitale, și efectele directe asupra cordului. Studiile clinice au arătat rezultate mixte, unele sugerând beneficii în anumite tipuri de stop cardiac, în special în fibrilația ventriculară refractară și asistola. Ghidurile actuale de resuscitare consideră vasopresina ca o alternativă acceptabilă la adrenalină în stopul cardiac, deși nu o recomandă ca agent de primă linie. Doza recomandată este de 40 U administrate intravenos sau intraosos, ca doză unică, putând înlocui prima sau a doua doză de adrenalină.

Rolul în tulburările de sângerare: Vasopresina și analogul său desmopresina sunt utilizate în managementul anumitor tulburări de coagulare. Desmopresina stimulează eliberarea factorului von Willebrand și a factorului VIII din celulele endoteliale, crescând temporar nivelurile plasmatice ale acestora. Aceasta o face utilă în tratamentul sau prevenirea sângerărilor la pacienții cu hemofilie A ușoară sau moderată și boala von Willebrand de tip 1. De asemenea, desmopresina este eficientă în reducerea sângerărilor la pacienții cu disfuncție plachetară congenitală sau dobândită, inclusiv cea indusă de medicamente antiplachetare. În practica clinică, desmopresina este utilizată frecvent perioperator la pacienții cu risc de sângerare și înaintea procedurilor invazive la cei cu tulburări de coagulare ușoare.

Analogii vasopresinei

Desmopresina: Desmopresina (1-deamino-8-D-arginină vasopresină) este un analog sintetic al vasopresinei cu acțiune antidiuretică prelungită și efecte vasoconstrictoare minime. Modificările structurale față de vasopresina naturală îi conferă o selectivitate crescută pentru receptorii V2, o rezistență mai mare la degradarea enzimatică și o durată de acțiune mai lungă (8-12 ore față de 30-60 minute pentru vasopresina naturală). Desmopresina este utilizată în tratamentul diabetului insipid central, enurezis nocturn, nicturia asociată hiperactivității vezicii urinare și în anumite tulburări de coagulare. Poate fi administrată pe cale orală, intranazală, sublinguală sau parenterală. Efectele adverse includ hiponatremie, cefalee, hipertensiune arterială și, rar, tromboza. La pacienții vârstnici sau cu afecțiuni cardiovasculare, utilizarea desmopresinei necesită precauție din cauza riscului de retenție hidrică și hiponatremie.

Terlipresina: Terlipresina (triglicil-lisină-vasopresină) este un analog sintetic al vasopresinei cu acțiune prelungită, utilizat predominant în managementul hemoragiilor variceale esofagiene și al sindromului hepatorenal. După administrare, terlipresina este convertită lent în lisină-vasopresină, forma sa activă, prin acțiunea enzimelor plasmatice, ceea ce îi conferă o durată de acțiune de 4-6 ore. Terlipresina are o afinitate mai mare pentru receptorii V1 comparativ cu receptorii V2, ceea ce explică efectele sale predominant vasoconstrictoare. În hemoragiile variceale, terlipresina reduce presiunea în sistemul portal prin vasoconstricția splanhnică, reducând astfel riscul de sângerare. În sindromul hepatorenal, aceasta ameliorează funcția renală prin vasoconstricția arteriolelor splanhnice, redirecționând sângele către rinichi și crescând filtrarea glomerulară. Efectele adverse includ ischemie miocardică, aritmii, ischemie periferică și hiponatremie.

Farmacologia vasopresinei

Înțelegerea caracteristicilor farmacocinetice și farmacodinamice ale vasopresinei este esențială pentru utilizarea sa eficientă și sigură în practica clinică, permițând optimizarea regimurilor terapeutice și minimizarea efectelor adverse.

Farmacocinetica și metabolismul: Vasopresina administrată exogen are o biodisponibilitate redusă pe cale orală din cauza degradării gastrointestinale, necesitând administrare parenterală pentru efecte sistemice. După administrarea intravenoasă, vasopresina se distribuie rapid în spațiul extracelular, având un volum de distribuție de aproximativ 0,2 L/kg. Legarea de proteinele plasmatice este minimă (aproximativ 10%). Timpul de înjumătățire plasmatică este scurt, variind între 10 și 20 de minute, ceea ce necesită administrare în perfuzie continuă pentru menținerea efectelor terapeutice. Metabolismul vasopresinei are loc predominant în ficat și rinichi, unde este degradată de enzime specifice, vasopresinaza (o aminopeptidază) și endopeptidaze. Metaboliții rezultați sunt inactivi din punct de vedere farmacologic și sunt excretați predominant prin urină. În sarcină, nivelurile crescute de vasopresinază placentară pot accelera clearance-ul vasopresinei, necesitând doze mai mari pentru efecte terapeutice.

Căile de administrare: Vasopresina poate fi administrată pe diverse căi, fiecare cu caracteristici farmacocinetice specifice. Administrarea intravenoasă, cea mai frecventă în situații de urgență, permite un control precis al dozelor și un debut rapid al acțiunii. În șocul vasodilatator, vasopresina este administrată tipic în perfuzie continuă (0,01-0,04 U/min). Administrarea subcutanată sau intramusculară este utilizată uneori în diabetul insipid, deși a fost în mare parte înlocuită de desmopresină. Calea intranazală, utilizată pentru desmopresină, oferă o biodisponibilitate de aproximativ 10-20% și un debut al acțiunii în 15-30 minute. Formulările orale de desmopresină au o biodisponibilitate de doar 0,1-5%, dar sunt convenabile pentru utilizarea pe termen lung. Calea sublinguală reprezintă o alternativă recentă pentru desmopresină, cu o biodisponibilitate superioară formelor orale convenționale.

Strategiile de dozare: Dozarea vasopresinei variază în funcție de indicația clinică și răspunsul individual al pacientului. În șocul vasodilatator, dozele tipice sunt de 0,01-0,04 U/min în perfuzie continuă, ajustate pentru a menține o presiune arterială medie de 65-75 mmHg. Doze mai mari cresc riscul de ischemie miocardică, mezenterică și periferică. În stopul cardiac, se administrează o doză unică de 40 U intravenos. Pentru diabetul insipid, dozele de vasopresină sunt de 5-10 U subcutanat sau intramuscular la fiecare 4-6 ore, deși desmopresina este preferată datorită duratei mai lungi de acțiune și efectelor vasoconstrictoare reduse. Dozele de desmopresină variază în funcție de calea de administrare: 0,1-0,4 mg oral, 10-40 μg intranazal sau 1-4 μg parenteral. Titrarea dozelor se face în funcție de răspunsul clinic, monitorizând volumul urinar, osmolaritatea urinară și electroliții serici.

Efectele secundare frecvente: Efectele adverse ale vasopresinei sunt legate predominant de acțiunile sale farmacologice. Vasoconstricția poate duce la ischemie miocardică, aritmii, ischemie mezenterică și necroză cutanată la locul injectării. Retenția de apă poate cauza hiponatremie, mai ales când vasopresina este administrată împreună cu volume mari de fluide hipotonice. Alte efecte adverse includ bronhoconstricția, creșterea motilității gastrointestinale, greața, vărsăturile și cefaleea. Desmopresina are un profil de siguranță mai favorabil datorită selectivității sale pentru receptorii V2, dar retenția de apă și hiponatremia rămân preocupări importante, în special la vârstnici. Terlipresina poate cauza ischemie miocardică, aritmii, hipertensiune arterială, ischemie intestinală și necroză cutanată la locul injectării, necesitând monitorizare atentă, în special la pacienții cu boală cardiovasculară preexistentă.

Toxicitatea și supradozarea: Supradozarea cu vasopresină se manifestă prin exacerbarea efectelor sale farmacologice. Vasoconstricția severă poate duce la ischemie miocardică, infarct miocardic, aritmii maligne, ischemie mezenterică și necroză cutanată. Retenția marcată de apă poate cauza hiponatremie severă, manifestată prin cefalee, greață, confuzie, convulsii și, în cazuri extreme, edem cerebral și deces. Managementul supradozării include întreruperea imediată a administrării vasopresinei, monitorizarea atentă a funcțiilor cardiovasculare și neurologice, și tratamentul simptomatic al complicațiilor. Hiponatremia severă simptomatică poate necesita administrarea de soluții saline hipertone sub monitorizare strictă. Nu există un antidot specific pentru supradozarea cu vasopresină, dar efectele sale de scurtă durată înseamnă că simptomele se remit de obicei rapid după întreruperea administrării. În cazul desmopresinei, cu durată mai lungă de acțiune, monitorizarea trebuie continuată pentru o perioadă mai extinsă.

Interacțiuni medicamentoase

Vasopresina interacționează cu numeroase medicamente, afectând atât secreția sa endogenă cât și răspunsul la administrarea exogenă, interacțiuni care trebuie luate în considerare în practica clinică pentru a optimiza eficacitatea terapeutică și a minimiza riscurile.

Medicamentele care afectează secreția de vasopresină: Diverse substanțe farmacologice pot influența secreția endogenă de vasopresină. Alcoolul etilic este un inhibitor puternic, explicând efectul său diuretic și potențialul de deshidratare. Carbamazepina, clorpropamida și antidepresivele triciclice cresc secreția de vasopresină și/sau potențează efectele sale renale, putând precipita hiponatremia, în special la vârstnici. Opioidele stimulează secreția de vasopresină prin acțiune centrală, în timp ce antagoniștii opioizi o inhibă. Anestezicele volatile și benzodiazepinele tind să suprime secreția de vasopresină. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocantele receptorilor de angiotensină reduc stimularea secreției de vasopresină mediată de angiotensina II. Nicotina și cafeina au efecte stimulatoare asupra secreției de vasopresină. Aceste interacțiuni sunt relevante clinic în diverse situații, de la managementul perioperator al fluidelor până la tratamentul hiponatremiei induse de medicamente.

Medicamentele care afectează acțiunea vasopresinei: Anumite medicamente interferează cu efectele vasopresinei la nivel renal sau vascular. Litiul, utilizat în tulburările bipolare, induce diabet insipid nefrogen prin interferența cu calea de semnalizare a receptorilor V2 în tubii colectori. Demeclociclina, un antibiotic din clasa tetraciclinelor, antagonizează efectele renale ale vasopresinei, fiind utilizată terapeutic în SIADH. Diureticele de ansă potențează excreția de apă indusă de deficitul de vasopresină, agravând poliuria în diabetul insipid. În contrast, diureticele tiazidice reduc volumul urinar în diabetul insipid prin mecanisme independente de vasopresină, fiind utilizate terapeutic în această afecțiune. Antagoniștii receptorilor V2 blochează competitiv efectele vasopresinei la nivel renal, inducând diureză apoasă și fiind utilizați în tratamentul hiponatremiei hipovolemice. La nivel vascular, blocantele canalelor de calciu pot atenua efectele vasoconstrictoare ale vasopresinei.

Interacțiunile adverse potențiale: Utilizarea concomitentă a vasopresinei cu alte medicamente poate duce la interacțiuni clinice semnificative. Administrarea simultană cu vasoconstrictoare precum noradrenalina sau fenilefrina poate duce la vasoconstricție excesivă și ischemie tisulară. Asocierea cu inhibitorii fosfodiesterazei (sildenafil, tadalafil) poate potența hipotensiunea. Utilizarea concomitentă a desmopresinei cu medicamente care cresc riscul de hiponatremie (diuretice tiazidice, antidepresive SSRI, carbamazepină) amplifică acest risc. Terlipresina administrată împreună cu beta-blocante crește riscul de bradicardie severă și bloc cardiac. Interacțiunile farmacocinetice sunt mai puțin relevante pentru vasopresină datorită metabolismului său predominant enzimatic, dar pot fi importante pentru analogii săi sintetici. Cunoașterea acestor interacțiuni permite ajustarea adecvată a dozelor, monitorizarea atentă a pacienților și, când este necesar, evitarea asocierilor cu risc crescut.