Acizi biliari: tipuri, functii indeplinite si semnificatie clinica

În momentul consumului de alimente, acizii biliari sunt eliberați în intestinul subțire, unde acționează ca agenți emulsifianți naturali, facilitând descompunerea și absorbția grăsimilor din dietă. Pe lângă funcția lor digestivă primară, acizii biliari sunt implicați în reglarea homeostaziei colesterolului și a metabolismului energetic. Cercetările recente au evidențiat rolul lor ca molecule de semnalizare, influențând diverse procese fiziologice, inclusiv metabolismul glucozei și sensibilitatea la insulină. Înțelegerea aprofundată a funcțiilor și metabolismului acizilor biliari oferă perspective valoroase pentru dezvoltarea de noi strategii terapeutice în tratamentul tulburărilor metabolice și hepatice.

Tipuri de acizi biliari

Acizi biliari primari: Aceștia reprezintă produsele directe ale sintezei hepatice a acizilor biliari din colesterol. Cei doi acizi biliari primari principali sunt acidul colic și acidul chenodeoxicolic. Acidul colic este un acid biliar trihidroxilic, având trei grupări hidroxil atașate la nucleul steroid, în timp ce acidul chenodeoxicolic este dihidroxilic, cu două grupări hidroxil. Aceste diferențe structurale le conferă proprietăți fizico-chimice distincte și influențează capacitatea lor de a emulsifica lipidele. Acidul colic este considerat mai hidrofilic decât acidul chenodeoxicolic, ceea ce îi conferă o eficiență mai mare în solubilizarea colesterolului din bilă. Ambii acizi biliari primari joacă roluri cruciale în digestia și absorbția lipidelor, precum și în reglarea propriei lor sinteze prin mecanisme de feedback negativ. Înainte de secreția în bilă, acizii biliari primari sunt conjugați cu glicina sau taurina, formând săruri biliare care au o solubilitate crescută în mediul apos al tractului gastrointestinal și o capacitate mai mare de a forma micele cu lipidele alimentare.

Acizi biliari secundari: Ace sunt produși prin modificarea acizilor biliari primari de către microbiota intestinală. Acidul deoxicolic și acidul litocolic sunt principalii reprezentanți ai acestei categorii. Acidul deoxicolic rezultă din deconjugarea și dehidroxilarea acidului colic, în timp ce acidul litocolic este produs prin modificarea similară a acidului chenodeoxicolic. Aceste transformări au loc în colon, unde bacteriile intestinale posedă enzime capabile să îndepărteze grupările hidroxil și să scindeze legăturile peptidice ale acizilor biliari conjugați. Acizii biliari secundari sunt mai hidrofobici decât precursorii lor primari, ceea ce le conferă proprietăți detergente mai puternice, dar și un potențial citotoxic mai mare. Ei sunt parțial reabsorbiți și recirculați către ficat, unde pot fi conjugați și secretați din nou în bilă, contribuind astfel la compoziția totală a rezervorului de acizi biliari.

Funcțiile fiziologice ale acizilor biliari

Acizii biliari îndeplinesc multiple funcții fiziologice esențiale în organism. Pe lângă rolul lor crucial în digestia și absorbția lipidelor, acizii biliari sunt implicați în reglarea metabolismului colesterolului, glucozei și energiei. Ei acționează ca molecule de semnalizare, influențând diverse procese celulare și metabolice.

Digestia și absorbția lipidelor

Emulsificarea grăsimilor: Acest proces reprezintă una dintre funcțiile principale ale acizilor biliari în procesul de digestie. Emulsificarea grăsimilor implică dispersarea particulelor mari de grăsime în picături mai mici, crescând astfel suprafața totală expusă acțiunii enzimelor digestive. Acizii biliari, datorită structurii lor amfipatice, acționează ca agenți tensioactivi naturali. Partea hidrofilă a moleculei de acid biliar interacționează cu apa, în timp ce partea hidrofobă se orientează către particulele de grăsime. Această acțiune reduce tensiunea superficială dintre apă și grăsimi, permițând formarea unei emulsii stabile. Emulsificarea eficientă a grăsimilor este esențială pentru digestia ulterioară a lipidelor de către lipaza pancreatică și alte enzime lipolice, facilitând astfel absorbția acizilor grași și a monogliceridelor rezultate.

Formarea micelelor mixte: Această acțiune reprezintă un pas crucial în procesul de digestie și absorbție a lipidelor, facilitată de acizii biliari. După emulsificarea inițială a grăsimilor și acțiunea enzimelor digestive, produșii rezultați (acizi grași și monogliceride) se combină cu acizii biliari pentru a forma structuri moleculare complexe numite micele mixte. Aceste micele au o parte exterioară hidrofilă și un interior hidrofob, care încapsulează eficient moleculele lipidice. Structura micelară permite transportul eficient al lipidelor prin mediul apos al lumenului intestinal către suprafața de absorbție a enterocitelor. La suprafața celulelor intestinale, micelele mixte se descompun, eliberând conținutul lipidic pentru absorbție. Acest proces este esențial nu doar pentru absorbția grăsimilor alimentare, ci și pentru absorbția vitaminelor liposolubile (A, D, E și K) și a altor compuși hidrofobici importanți.

Homeostazia colesterolului

Eliminarea colesterolului din organism: Acizii biliari joacă un rol crucial în eliminarea colesterolului din organism, reprezentând principala cale de excreție a acestuia. Procesul începe cu conversia colesterolului în acizi biliari în ficat, o transformare care constituie aproximativ 50% din eliminarea zilnică a colesterolului. Acizii biliari formați sunt secretați în bilă și transportați în intestin, unde o parte din ei sunt excretați în fecale. În plus, acizii biliari facilitează eliminarea directă a colesterolului prin promovarea secreției acestuia în bilă. În intestin, acizii biliari formează micele mixte cu colesterolul, permițând eliminarea sa prin fecale. Acest mecanism de eliminare a colesterolului este esențial pentru menținerea echilibrului colesterolului în organism și prevenirea acumulării sale excesive, care poate duce la diverse afecțiuni cardiovasculare și metabolice.

Reglarea prin feedback a sintezei acizilor biliari: Sinteza acizilor biliari este strict controlată prin mecanisme de reglare prin feedback negativ, care asigură menținerea unui rezervor constant de acizi biliari. Acest proces de reglare implică interacțiuni complexe între acizii biliari și diverși receptori nucleari și membranari. Receptorul nuclear farnesoid X (FXR) joacă un rol central în acest mecanism. Atunci când concentrația acizilor biliari crește, aceștia activează FXR în ficat și intestin. În ficat, activarea FXR duce la creșterea expresiei partener heterodimer mic (SHP), care la rândul său inhibă transcripția genei 7-alfa-hidroxilazei colesterolului, enzima limitantă în sinteza acizilor biliari. În intestin, activarea FXR stimulează producția de factor de creștere a fibroblastelor 19 (FGF19), care acționează asupra ficatului pentru a suprima sinteza acizilor biliari. Acest sistem de reglare asigură o producție echilibrată de acizi biliari, prevenind atât deficitul, cât și acumularea lor excesivă.

Stimularea fluxului biliar: Acizii biliari joacă un rol esențial în stimularea fluxului biliar, un proces crucial pentru funcționarea normală a sistemului hepatobiliar. Acest fenomen, cunoscut sub numele de colereză, implică secreția activă a acizilor biliari în canaliculii biliari, urmată de mișcarea osmotică a apei și a electroliților. Mecanismul se bazează pe gradientul osmotic creat de concentrația ridicată a acizilor biliari în canalicule. Stimularea fluxului biliar de către acizii biliari este dependentă de doză, cu diferite tipuri de acizi biliari având eficiențe variate în acest proces. Acest flux biliar stimulat de acizii biliari este esențial pentru transportul eficient al lipidelor, colesterolului și altor compuși din ficat în intestin, precum și pentru menținerea integrității și funcției canaliculelor biliare și a epiteliului biliar.

Efecte antimicrobiene: Acizii biliari posedă proprietăți antimicrobiene semnificative, jucând un rol important în menținerea echilibrului microbiomului intestinal și în protecția împotriva patogenilor. Aceste efecte se datorează în principal naturii lor amfipatice, care le permite să interacționeze cu și să perturbe membranele celulare bacteriene. Acizii biliari secundari, în special, au demonstrat o activitate antimicrobiană puternică împotriva unor bacterii patogene precum Clostridium difficile. În plus, acizii biliari influențează compoziția microbiomului intestinal prin efecte selective asupra diferitelor specii bacteriene, favorizând creșterea unor bacterii benefice și inhibând dezvoltarea altora potențial dăunătoare. Aceste proprietăți antimicrobiene contribuie la menținerea unei bariere intestinale sănătoase și la prevenirea supracreșterii bacteriene în intestinul subțire, jucând astfel un rol crucial în imunitatea mucoasă și în prevenirea infecțiilor gastrointestinale.

Semnalizare hormonală

Activarea receptorului X farnesoid (FXR): Receptorul X farnesoid reprezintă un factor de transcripție nuclear activat de acizii biliari, jucând un rol central în reglarea metabolismului acizilor biliari și al lipidelor. Când acizii biliari se leagă de FXR, acesta formează un heterodimer cu receptorul retinoid X și se atașează de elementele de răspuns specifice din ADN. Această activare duce la modificări în expresia genelor implicate în sinteza, transportul și metabolismul acizilor biliari. FXR reglează negativ sinteza acizilor biliari prin inhibarea expresiei enzimei colesterol 7-alfa-hidroxilază și stimulează expresia proteinelor de transport biliar. În plus, FXR influențează metabolismul lipidic și glucidic, reducând sinteza trigliceridelor și îmbunătățind sensibilitatea la insulină. Activarea FXR are, de asemenea, efecte antiinflamatorii și protectoare asupra ficatului, făcând din acest receptor o țintă terapeutică importantă în diverse afecțiuni hepatice și metabolice.

Activarea receptorului cuplat cu proteina G pentru acizii biliari 1 (GPBAR1/TGR5): Receptorul cuplat cu proteina G pentru acizii biliari 1, cunoscut și sub numele de TGR5, este un receptor membranar care răspunde la acizii biliari și joacă un rol important în reglarea metabolismului energetic și al glucozei. Spre deosebire de FXR, TGR5 este exprimat în diverse țesuturi, inclusiv în intestin, țesutul adipos brun și celulele imune. Activarea TGR5 de către acizii biliari duce la creșterea cheltuielilor energetice prin stimularea termogenezei în țesutul adipos brun. În intestin, activarea TGR5 stimulează secrețiahormonul peptide-1 asemănător glucagonului (GLP-1), îmbunătățind astfel toleranța la glucoză și sensibilitatea la insulină. TGR5 are, de asemenea, efecte antiinflamatorii și imunomodulatoare. Aceste acțiuni diverse fac din TGR5 o țintă terapeutică promițătoare pentru tratamentul obezității, diabetului de tip 2 și a altor tulburări metabolice.

Semnificația clinică a acizilor biliari

Acizii biliari au o importanță clinică majoră, fiind implicați în diverse afecțiuni hepatice și metabolice. Anomaliile în metabolismul și transportul acizilor biliari pot duce la o gamă largă de patologii, de la tulburări congenitale rare până la boli hepatice cronice frecvente. Înțelegerea rolului acizilor biliari în aceste condiții oferă oportunități pentru dezvoltarea de noi strategii terapeutice.

Defecte de sinteză a acizilor biliari

Erori înnăscute ale metabolismului acizilor biliari: Acestea reprezintă un grup de tulburări genetice rare care afectează sinteza sau conjugarea acizilor biliari. Aceste condiții sunt cauzate de mutații în genele care codifică enzimele implicate în calea de biosinteză a acizilor biliari. Consecințele acestor defecte includ producția insuficientă de acizi biliari normali și acumularea de metaboliți anormali potențial hepatotoxici. Simptomele pot varia de la insuficiență hepatică severă la naștere până la forme mai ușoare cu debut tardiv. Manifestările clinice pot include icter, hepatomegalie, steatoză hepatică și malabsorbție a grăsimilor și vitaminelor liposolubile. Diagnosticul se bazează pe analiza profilului acizilor biliari în urină și ser, urmat de testare genetică. Tratamentul implică adesea suplimentarea cu acizi biliari primari, care poate ameliora simptomele și preveni progresia bolii hepatice în multe cazuri.

Colestaza intrahepatică familială progresivă (PFIC): Aceasta reprezintă un grup de tulburări genetice autozomal recesive care afectează formarea și fluxul bilei. Există mai multe tipuri de PFIC, fiecare cauzat de mutații în gene diferite implicate în transportul acizilor biliari sau formarea bilei. PFIC se caracterizează prin colestază progresivă, care poate duce la ciroză și insuficiență hepatică. Simptomele includ icter, prurit sever, retard de creștere și steatoree. Diagnosticul se bazează pe prezentarea clinică, teste biochimice (niveluri crescute de acizi biliari serici, gamma-glutamil transferază normală sau scăzută), imagistică și, în final, testare genetică. Tratamentul variază în funcție de tipul specific de PFIC și poate include terapie medicamentoasă (acid ursodeoxicolic, rifampicină), proceduri chirurgicale pentru a devia bila sau, în cazuri severe, transplant hepatic. Înțelegerea mecanismelor moleculare ale PFIC a contribuit semnificativ la cunoștințele despre fiziologia biliară și a deschis calea pentru dezvoltarea de terapii țintite.

Boli hepatice colestatice

Colangita biliară primară (CBP): Aceasta este o boală hepatică autoimună cronică care afectează predominant femeile de vârstă mijlocie. Această afecțiune se caracterizează prin distrugerea progresivă a canalelor biliare intrahepatice mici, ducând la colestază și, eventual, la ciroză. Simptomele inițiale includ oboseală, prurit și, uneori, icter. Diagnosticul se bazează pe prezența anticorpilor antimitocondriali, niveluri crescute ale fosfatazei alcaline și imagistica hepatică. În colangita biliară primară, acumularea acizilor biliari în ficat contribuie la inflamație și fibroză progresivă. Tratamentul standard implică administrarea de acid ursodeoxicolic, care ameliorează simptomele și poate încetini progresia bolii. În cazurile avansate, transplantul hepatic poate fi necesar. Cercetările recente se concentrează pe dezvoltarea de noi terapii care vizează metabolismul acizilor biliari și căile inflamatorii implicate în patogeneza bolii.

Colangita sclerozantă primară (CSP): Aceasta este o boală hepatică cronică caracterizată prin inflamația și fibroza progresivă a căilor biliare intra și extrahepatice. Această afecțiune afectează predominant bărbații tineri și este frecvent asociată cu bolile inflamatorii intestinale, în special colita ulcerativă. Simptomele pot include oboseală, prurit, icter și dureri abdominale. Diagnosticul se bazează pe imagistica caracteristică a arborelui biliar (aspect de „mărgele pe sfoară” la colangiografie) și markeri biochimici ai colestazei. În colangita sclerozantă primară, alterarea fluxului biliar duce la acumularea toxică a acizilor biliari în ficat, contribuind la progresia bolii. Tratamentul este în principal suportiv, incluzând acid ursodeoxicolic pentru ameliorarea simptomelor, deși eficacitatea sa în încetinirea progresiei bolii rămâne controversată. Pacienții au un risc crescut de dezvoltare a colangiocarcinomului și pot necesita transplant hepatic în stadiile avansate.

Colestaza intrahepatică de sarcină (CIS): Aceasta este o tulburare hepatică specifică sarcinii, caracterizată prin prurit și niveluri crescute de acizi biliari serici. Această afecțiune apare de obicei în al treilea trimestru de sarcină și se rezolvă rapid după naștere. Simptomul principal este pruritul sever, adesea mai intens la nivelul palmelor și tălpilor. Diagnosticul se bazează pe simptomatologie și creșterea nivelurilor serice de acizi biliari. Colestaza intrahepatică de sarcină prezintă riscuri semnificative pentru făt, inclusiv naștere prematură și moarte intrauterină. Patogeneza implică o sensibilitate crescută a căilor biliare la efectele hormonilor de sarcină, ducând la alterarea transportului acizilor biliari. Tratamentul include acid ursodeoxicolic pentru a reduce nivelurile de acizi biliari și pentru a ameliora pruritul. Monitorizarea atentă a stării fetale și inducerea nașterii la termen sau chiar mai devreme sunt adesea necesare pentru a minimiza riscurile fetale.

Formarea calculilor biliari

Suprasaturația bilei cu colesterol: Aceasta reprezintă factorul principal în formarea calculilor biliari de colesterol, care constituie majoritatea calculilor biliari în țările occidentale. Acest proces apare atunci când concentrația de colesterol din bilă depășește capacitatea acizilor biliari și a fosfolipidelor de a-l menține în soluție. În condiții normale, acizii biliari și fosfolipidele formează micele mixte care solubilizează colesterolul. Când raportul dintre aceste componente se dezechilibrează în favoarea colesterolului, acesta începe să precipite, formând cristale care pot agrega și crește în dimensiuni, ducând la formarea calculilor. Factorii care contribuie la suprasaturația bilei includ secreția excesivă de colesterol de către ficat, deficiența de acizi biliari sau fosfolipide, și staza biliară. Obezitatea, pierderea rapidă în greutate, sarcina și anumite medicamente pot crește, de asemenea, riscul de suprasaturație a bilei. Înțelegerea acestui mecanism a dus la dezvoltarea de strategii terapeutice care vizează reducerea saturației bilei cu colesterol, cum ar fi utilizarea acizilor biliari (acid ursodeoxicolic) pentru dizolvarea calculilor mici.

Rolul compoziției acizilor biliari: Compoziția acizilor biliari joacă un rol crucial în formarea calculilor biliari, influențând solubilitatea colesterolului și stabilitatea bilei. Acizii biliari hidrofobi, precum acidul chenodeoxicolic, sunt mai eficienți în solubilizarea colesterolului comparativ cu acizii biliari hidrofili, cum ar fi acidul ursodeoxicolic. Un dezechilibru în favoarea acizilor biliari hidrofili poate reduce capacitatea bilei de a menține colesterolul în soluție. În plus, raportul dintre acizii biliari primari și secundari influențează proprietățile fizico-chimice ale bilei. Acizii biliari secundari, formați prin acțiunea bacteriilor intestinale, pot crește hidrofobicitatea bilei, afectând stabilitatea micelelor și promovând nucleația cristalelor de colesterol. Modificări în compoziția acizilor biliari pot apărea în diverse condiții patologice, cum ar fi bolile hepatice cronice sau modificările dietei, contribuind astfel la creșterea riscului de formare a calculilor biliari.

Malabsorbția acizilor biliari și diareea

Rezecția sau boala ileală: Rezecția ileală sau bolile care afectează ileonul terminal pot duce la malabsorbția acizilor biliari, cauzând diaree cronică și steatoree. Ileonul terminal este locul principal de reabsorbție a acizilor biliari în circulația enterohepatică. Când această porțiune a intestinului este afectată sau îndepărtată chirurgical, capacitatea de reabsorbție a acizilor biliari este semnificativ redusă. Acest lucru duce la pierderea excesivă de acizi biliari în colon, unde acționează ca laxative, provocând diaree apoasă. În plus, deficitul de acizi biliari în intestinul subțire afectează absorbția grăsimilor și a vitaminelor liposolubile. Boala Crohn, rezecția chirurgicală pentru cancer sau alte afecțiuni intestinale pot cauza această condiție. Diagnosticul se bazează pe istoricul medical, teste de malabsorbție și, uneori, scanări cu acizi biliari marcați radioactiv. Tratamentul poate include suplimentarea cu acizi biliari sau utilizarea de rășini care leagă acizii biliari pentru a reduce diareea.

Malabsorbția idiopatică a acizilor biliari: Aceasta, cunoscută și sub numele de diaree funcțională indusă de acizii biliari, este o afecțiune în care reabsorbția acizilor biliari în ileonul terminal este deficitară fără o cauză structurală sau patologică evidentă. Această condiție poate fi subdiagnosticată și este o cauză importantă de diaree cronică. Simptomele includ diaree apoasă, în special postprandială, dureri abdominale și flatulență. Patogeneza exactă rămâne neclară, dar poate implica disfuncții ale transportatorilor de acizi biliari sau sensibilitate crescută a colonului la acizii biliari. Diagnosticul este adesea unul de excludere, după investigarea altor cauze de diaree cronică. Testele specifice includ măsurarea retenției acizilor biliari marcați cu SeHCAT sau determinarea nivelurilor de factor de creștere a fibroblastelor 19 (FGF-19). Tratamentul implică de obicei utilizarea de sechestranți ai acizilor biliari, cum ar fi colestiramina, care leagă acizii biliari în lumenul intestinal, reducând astfel efectul lor secretor asupra colonului.